1、Rasmussen脑炎的临床、病理及治疗进展 The 2005 European consensus remains the accepted guideline for evaluative criteria Rasmussens encephalitis:clinical features,pathobiology,and treatment advances.Lancet Neurol 2014;13:195205 Rasmussen脑炎（RE）临床特点 a progressive disease drug-resistant focal epilepsy progressive hem
2、iplegia（偏瘫）cognitive decline with unihemispheric（单侧半球）brain atrophy 流行病学 主要见于儿童，平均发病年龄6岁，婴幼儿到青年均可见 German：2-4 cases per 10 million people aged 18 years and younger per year UK:an incidence of 1-7 per 10 million people aged 16 years and younger per year 性别、地理位置、种族等未见明显差异 Three disease stages RE Prodr
3、omal stage:Non-specific,low seizure frequency,and mild hemiplegia Acute stage:Frequent seizures,often epilepsia partialis continua（EPC）;progressive hemiparesis,hemianopia（偏盲）,cognitive deterioration,and aphasia（失语）(if dominant hemisphere affected)Residual stage:Permanent and stable neurological defi
4、cits and continuing seizures 典型Rasmussen脑炎各期临床表现 前驱期：前驱期：缓慢起病，癫痫多为部分性发作，伴有轻度偏瘫 急性期：急性期：癫痫发作频繁，常伴随部分性癫痫持续状态（EPC）（约占50%），药物难以控制。病程中不同的部分性发作形式出现（不同的皮层区受影响），约1年后出现进展性偏瘫、偏盲、认知功能倒退和失语（影响到优势半球时）后遗症期：后遗症期：相对静止，遗留永久神经功能缺失，包括精神症状和智力减退等，大脑半球进行性萎缩。难以控制的癫痫发作 RE其他临床特点 部分RE有不同表现，青少年或成年期起病的RE约占总发病率的10%，临床进展更慢，神经功能缺
5、失较儿童轻，更倾向于颞叶癫痫的特点 绝大部分为单侧半球受累表现，有的表现为半侧手足徐动症或半侧肌张力不全；极少表现为双侧半球受累（目前仍被争议），只有2例报告有双侧半球受累的组织学依据 目前尚没有RE半球切除术后对侧半球受累的报道 另有少部分RE早期无明显癫痫发作或延迟发作，单侧半球进展性受累-癫痫,并非RE不可避免的结果？RE影像学特点 颅脑影像学检查早期可正常 急性期：MRI显示单侧半球萎缩，常由颞叶岛盖开始，同时有颞角萎缩，侧裂扩大。MRI的特征性表现是一侧半球萎缩，表现为脑回和侧脑室扩大，脑白质高信号异常，皮质高信号，基底核尾状核头部轻、重度萎缩 皮质萎缩通常在额岛叶进行性发展，最先受
6、累的部位常常最严重。最初的异常是额叶、岛叶、额岛叶、额颞岛叶、顶颞岛叶和额顶一枕岛叶。脑电图特点 非特异性，广泛异常 背景活动多为不规则慢波及低电压不对称波，占8990，可见多灶或孤立性棘波，睡眠期呈非对称分布。开始正常的EEG,癫痫发作几个月后受损半球可出现持续存在高幅活动波，EPC不一定会伴随可观察到的发作期图形。RE脑电图特点 健侧半球出现独立的间期放电异常，25%的病人在癫痫发作开始6个月后出现，62%的病人在3-5年后出现，对侧的异常放电与认知功能下降相关，可以作为一个标志。但并不提示双侧病变 诊断 A European consensus panel proposed formal
7、 diagnostic criteria for Rasmussens encephalitis in 2005 随着免疫抑制治疗的开展，自然病程进展减慢，尤其是MRI大脑半球萎缩进展减缓，带来临床诊断困难 Diagnostic criteria-Part A(all three)诊断标准-Part A 需同时满足如下3点：1.临床特点：局灶性癫痫（伴或不伴EPC），单侧皮层功能缺失 2.脑电图：单侧半球背景变慢，伴或不伴痫样放电，同时为单侧起始的癫痫发作 3.MRI：单侧半球局灶性皮层萎缩伴至少具备下列之一：（1）灰质或白质T2/FLAIR高信号（2）同侧尾状核头高信号或萎缩 Diagnos
8、tic criteria-Part B Diagnostic criteria-Part B 至少满足下列条件2条：1.临床特点：EPC或进展性*单侧皮层功能缺失 2.MRI：进展性*单侧局灶皮层萎缩 3.组织病理：小胶质细胞、活化T细胞浸润或反应性星型胶质增生（不是必须存在）；如有大量的巨噬细胞、B细胞、浆细胞或病毒包涵体形成作为排 Rasmussen脑炎诊断的依据 鉴别诊断（一）鉴别诊断（二）RE自然病程和免疫抑制治疗的预期影响 With the advent of immunotherapy,the natural clinical course seems to be changing
9、.The rate of motor function and hemispheric volume loss is slowed RE病理改变 The characteristic histopathological hallmarks of Rasmussens encephalitis are cortical inflammation（皮层炎症）,neuronal loss（神经元丢失）,and gliosis（胶质增生）confined to one cerebralhemisphere（一侧半球）病理 一侧半球多灶炎症，进行性小胶质细胞增生和淋巴细胞浸润在血管周形成血管套,神经元死
10、亡和嗜神经现象是最常见的病理特征 晚期主要表现为皮层空洞形成，大量星型胶质增生及神经元的丢失 大脑所有部位均可累及，最常见为额-岛叶，枕叶皮层相对累及较少 A：MAP2神经元在右侧丢失；神经元在右侧丢失；B皮层神经元丢失，退行性改变；皮层神经元丢失，退行性改变；C同区域同区域GFAP染色显示染色显示AST活化；活化；D皮层神经元严重丢失；皮层神经元严重丢失；E、AST增生纤维化增生纤维化 F.anti-HLA-DR染色显示小胶质细胞结节形成.(G)CD68（+）显示皮层小胶质细胞的活化；(H)CD8（+）细胞毒性T细胞在皮层浸润.Higher magnifications of this se
11、ction in(I)and(J)show appositions of cytotoxic T cells to neurons(arrows).(K)shows granzyme B-positive granules in close apposition to a neuron RE发病机制 手术脑组织切片显示2种病理改变：1.与局灶皮层发育不良和结节性硬化相关 2.炎症改变与FCD2b型损害相关，损害周围的皮层被累及 Rusmussen脑炎是起始于发育不良的局灶皮层的炎症（FCD是因？）还是有些病例存在FCD而合并有炎症（还是FCD与RE共存？）发病机制神经免疫介导 自身抗体介导 T
12、细胞毒性介导 小胶质细胞活化介导 炎性因子基因的表达 神经免疫机制自身抗体介导 antibody-mediated CNS degeneration GluR3 antibodies，alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor（乙酰胆碱烟碱受体）or Munc-18-1,Antibodies to LGI1,AMPA receptors,and GABA-B，NMDA receptor antibodies 只有少数病人可偶尔检测到，可能为病理继发改变，而非始发病因 血浆置换治疗的获益不可预料 自身抗体在发病机制中的作用不明 神经免疫机制T细胞毒性介导 浸
13、润T细胞为CD8阳性，10%granzyme B（+）细胞毒性T细胞攻击神经元和星型胶质细胞-推测2类细胞表面表达自身抗原？抗原的鉴定仍未知 另一机制可能为T细胞识别病原感染的神经元或星型胶质细胞的外来抗原而攻击-解释单侧病变 可能病原学：EB病毒、巨细胞病毒，单疱病毒和肠道病毒等，但未能证明哪种病毒为其病因 小胶质细胞活化介导的退行性改变 小胶质细胞活化为Rusmussen脑炎病理特征之一 通常在T细胞浸润和皮层损害进展期 通过释放前炎性因子参与痫性发作的诱导 参与补体介导的突触剥离-增加神经网络兴奋性 同时星型胶质细胞（AST）活化，但后期也存在AST丢失，可能与细胞毒性T细胞作用相关 炎
14、性因子基因的表达 Interferon-,CCL5,CCL22,CCL23,CXCL9,CXCL10,and Fas ligand were expressed at higher levels in the Rasmussens encephalitis 与辅助性、诱导性、记忆性和效应性T细胞作用相关 还包含特殊细胞因子基因，募集T细胞到炎症部位 治疗 Seizures Directed against the primary process Surgery Antiepileptic drugs Limited effect on seizures and disease progress
15、ion EPC tends to be refractory to antiepileptic drugs Aim to protect the patient from the most severe seizures,namely bilateral convulsive seizures,rather than to achieve seizure freedom.achieve optimum seizure control with the fewest side effects 肉毒素局部注射-减轻痉挛，改善四肢功能 其他短期集中免疫干预：激素、成份输血、利妥昔，短期减少发作 Im
16、munosuppressive or immunomodulatory treatments Long-term corticosteroids Intravenous immunoglobulins Plasmapheresis（血浆置换）or protein A immunoabsorption（免疫吸附）T-cell inactivating drugs Tacrolimus（他克莫司）and azathioprine（硫唑嘌呤）Proposed Strategies Start with steroid pulse treatment and change to tacrolimus 一项前瞻性研究提示：immunotherapy with IVIG and tacrolimus protected against functional or structural damage 能否改善长期预后，尤其是病人认知终点依然未知 治疗靶点选择与MS类似：减少T细胞进入CNS（如那他珠单抗）Surgery Surgery still remains the only cure for