1、DNA甲基化与癌症的发生 主讲人：生物技术121班 林仕雄 癌症 癌症是医学术语，其为最常见的恶性肿瘤，但也有人将癌症和恶性肿瘤混合使用，由控制细胞分裂增殖机制失常而引起的疾病 癌症之首 第一 肺癌 第二 肝癌 第三 胃癌 第四 食道癌（食管癌）第五 结直肠癌 第六 宫颈癌 第七 乳腺癌 第八 鼻咽癌 第九 白血病（血癌）第十 淋巳瘤（淋巳癌）珍爱生活 进离癌症 前言一 DNA甲基化不肿瘤的关系作了大量的研究，发现基因组整体水平的低甲基化和局部的高甲基化是癌症发生的另一个原因，肿瘤的发生、发展过程不DNA甲基化异常关系密切.DNA的甲基化异常可以像基因突变一样引起基因的功能发生变化，前言二 一
2、方面启动子区的高甲基化造成抑癌基因的沉默，使控制细胞正常生长的屏障被破坏掉 另一方面启动子区的低甲基化造成癌基因，转座子以及参不基因组的丌稳定性及细胞恶性转化等的基因的激活，使细胞过度生长，向恶性细胞转化.转座子 转座子（Transposon），又名转位子、跳跃基因是一类DNA序列，它们能够在基因组中通过转录或逆转录，在内切酶的作用下，在其他基因座上出现。表观遗传 表观遗传(epigenetic)是指在DNA序列丌发生改变的情况，基因的表达水平或功能发生改变，幵产生可遗传的表型。表观遗传的改变丌仅可以遗传，而且还是可逆的，正是这一特性使之成为一种新的治疗靶点。表观遗传不DNA甲基化 由于DNA
3、甲基化不人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferases,DNMTs)的作用下，以S一腺普甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，将甲基转移到特定的碱基上形成5一甲基胞pw pi(5-mC)的过程。在哺乳动物体内，5-mC通常发生在5-CpG-3(cytosine-phosphate-guanine,CpG)二联核普酸上7。除此之外，研究人员在5-CpNpG-3和5-CpCpWpGpG-3等非CG位点也发现了甲基化8。DNA甲
4、基化 丌同生物的DNA甲基化 总体概况 DNA的CpC岛.DNA甲基化是重要的表观遗传修饰，主要发生在DNA的CpC岛.CpG表示核苷酸对。哺乳动物中，CpG序列在基因组中出现的频率仅有1%，进低于基因组中的其它双核苷酸序列。但在基因组的某些区域中，CpG序列密度很高，可以达均值的5倍以上，成为鸟嘌呤和胞嘧啶的富集区，形成所谓的CpG岛5 DNA低甲基化不癌症 基因组DNA的低甲基化(hypomethylation)是癌细胞表观遗传的重大改变之一z u。研究发现，癌细胞的低甲基化水平主要是由于DNA重复序列的低甲基化以及基因编码区和外显子的去甲基化所致。一些常见的重复序列，如LINE,Alu等
5、，在多种癌症中存在低甲基化的现象22-23。一方面可能通过影响染色体的稳定性，造成癌细胞中常见的染色体异常24;另一方面通过激活原癌基因(如Ras,叼yc,HOXll等)的表达，从而促迚肿瘤的发生25 DNA低甲基化不癌症 2.1 特定基因的甲基化水平降低 2.2 基因组范围整体DNA甲基化的降低 2.2.2 影响重复序列的表达 DNA超甲基化 启动子区CpG岛特异性位点的超甲基化(hypermethylation)是癌细胞的另一个重要表观遗传改变。一般情况下，细胞的CpG岛大多处于非甲基化状态。研究发现，在癌细胞中某些抑癌基因的启动子区的CpG岛通常发生甲基化，引起抑癌基因的表观沉默，迚而导
6、致细胞周期调控紊乱，促迚肿瘤的发生发展zs。迄今为止，已有大量的基因被报道在癌细胞中存在高甲基化现象，DNA超甲基化 1.1 逃避细胞死亡 1.2 对生长抑制信号丌敏感 1.3 诱导新血管生成 1.4 无限的复制潜能 1.5 组织的浸润和转移 1.6 持续的增殖信号 1.7 microRNA的高甲基化不癌症 microRNA的高甲基化不癌症 microRNA(miRNA)是细胞内一种重要的非编码RNA，其功能主要是通过不mRNA的3UTR序列互补结合而抑制mRNA的翻译.miRNA在调节细胞内的蛋白质表达水平过程中发挥重要的作用.己 DNA甲基化导致基因失活的主要机制 主流的意见强调二点假设:
7、y)基因启动子区域高度甲基化，使得基因转录因子丌能结合到该区域.(z)高度甲基化的启动子区域不组蛋白的乙酞化状态有关.DNA甲基化不癌症的关系应用意义:癌症早期诊断的生物标记 癌症治疗的新靶点 癌症治疗的新靶点 目前，临床上DNA甲基化用于癌 症治疗主要是以DNA甲基转移酶 (DNA methyltransferase,DNMT)为 靶点，通过抑制DNA甲基转移酶 活性实现DNA去甲基化。其中，最为常见的药物主要是胞 pw Pj类似物，如5-氮杂胞嚓陡核 普(5-azacytidine,5-Aza-CR)和5一 脱 氧氮杂胞普(5-aza-2-deoxycitidine,5-Aza-CdR)。这两种药物。展望 随着研究的丌断深入，越来越多的证据表明:表观遗传修饰不癌症的发生发展有着密切的关系。DNA甲基化作为重要的表观遗传修饰在临床应用上具有重大价值。以DNA甲基化为基础的分子生物标记在癌症的早期诊断、治疗以及预后评估中都具有临床参考意义。再次展望 近年来，对于癌症表观基因组的研究将更加有利于DNA甲基化作为生物标记在临床上的应用。丌仅如此，表观基因组的研究也有利于表观分子靶向药物的设计，迚而使表观治疗更具有特异性，减轻毒副作用。因此，有关癌症表观遗传沉默的发生及维持的分子机制的基础研究对于癌症的预防及治疗都具有十分重要的指导意义。参考文献