1、非甾体类抗炎药相关性 胃十二指肠损害的预防与治疗 1 NSAIDNSAID在临床广泛应用在临床广泛应用 肌肉-骨骼疼痛 风湿性疾病 感冒、头痛 心、脑血管病（预防）大肠癌（预防）中山一院消化科 2 NSAIDs的临床应用 世界上最常用的药物 17,000,000美国人(7%)每日使用NSAID 药物副反应占住院总数5%-7%,而NSAID占其中的30%Pirmohamed M,et al.BMJ 2004;329:15-9 Gabriel SE;et at.Ann Intern Med 1991;115:787-96 3 NSAID的副反应 胃肠道粘膜 肾脏 心血管系统 肝 其他:过敏、肺 4
2、 NSAIDNSAID可引起胃肠道黏膜损害可引起胃肠道黏膜损害 上消化道 小肠 大肠 食管炎 溃疡 溃疡 粘膜下出血点 狭窄 狭窄 糜烂 隔膜 憩室出血或穿孔 溃疡(胃十二指肠)肠病 胶原性结肠炎?出血(胃十二指肠)IBD复发 穿孔 5 6 050001000015000200002500030000350004000045000死亡人数 Singh G and Ramey D.Jrheum,1998,25(suppl),8-16 美国NSAIDs相关胃肠黏膜损伤 而死亡人数每年达16,500 子宫颈子宫颈肿瘤肿瘤 哮喘哮喘 恶恶 性黑性黑素瘤素瘤 NSAIDs胃胃肠道损伤肠道损伤 白血病白血
3、病 糖尿病糖尿病 AIDS 7 COX2抑制剂的问世 降低了NSAID相关性不良事件了吗?相对胃肠道副反应减少,但绝对数却上升 老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8%NSAID引起的出血住院率由15.4/万人上升至17/万人 Mamdani M,et al.BMJ 2004;328:1415-6 中山一院消化科 8 中山一院NSAIDs使用者胃肠粘膜损伤发生率 118例 内镜下粘膜正常 62（53%）胃十二指肠损伤 56（47%）溃疡 16（14%）球部 7 胃 6 复合 3 糜烂 40（33%）球部 6 胃 30 复合 4 中山一院消化科 9 症状 例数 黏膜损伤（%）溃疡 糜烂
4、有症状 66 31（47）11 20 无症状 52 28（54）5 23 总计 118 56 自主症状与内镜下粘膜损伤的关系 NSAID相关性胃肠黏膜损伤与症状不相关 中山一院消化科 10 NSAID引起的胃十二指肠损害引起的胃十二指肠损害 疾病 相对危险度（OR）PU（GUDU）34 出血 3.09 穿孔 5.93 死亡（并发症相关）7.62 Sung et al.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:G58-68 Larkal et al.J Clin Gastroenterol 1989;11:158-62 Graham et al.Ann Intern Med
5、 1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol 2000;119:521-35 中山一院消化科 11 NSAID与溃疡出血与溃疡出血 溃疡出血组 无并发症溃疡组 *中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p1 NSAID(170)非诺洛酚钙(41)双氯酚酸(461)奈普生(247)舒林酸(43)优布洛芬(173)消炎痛(180)炎痛喜康(226)氟比洛芬(35)酮洛酸(25)酮洛酚(59)阿司匹林(57)病人数病人数（n）临床明显损害临床明显损害 Geis,et al.J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,
6、1991 溃疡形成溃疡形成 长期服用长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率病人胃、十二指肠损伤发生率 中山一院消化科 13 低剂量阿斯匹灵的安全性 Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1945-53 903例心血管病服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75325mg/d)平均随访45个月 41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/100例/年 中山一院消化科 14 低剂量阿斯匹灵的安全性 研究阿斯匹灵10mg、81mg及325mg/d的安全性 所有患者胃黏膜PG水平比基线降低40%发现3例GU,其中1例为10mg组 81mg及3
7、25mg组十二指肠黏膜PG也降低40%并可见黏膜损伤 Cryer B,et al.Gastroenterol 1999;117:17-25 超低剂量的阿斯匹灵也不安全 中山一院消化科 15 中山一院消化科 17 特异性COX-2抑制剂安全吗?287例PU出血病人,先治愈溃疡及根除HP,观察六个月 4.94.96.46.40 01 12 23 34 45 56 67 7再出血率再出血率colecoxib200mgbidcolecoxib200mgbiddiclofenac+omepradiclofenac+omeprazolezoleP0.05 Chan FK,et al N Engl J Me
8、d 2002;347:2104-10 中山一院消化科 18 特异性COX-2抑制剂安全吗?222例病人在观察期末行内镜检查 242432320 05 5101015152020252530303535溃疡复发率溃疡复发率colecoxib200mgbidcolecoxib200mgbiddiclofenac+omeprazdiclofenac+omeprazoleole Chan FK,et al.Gastroenterology 2004;127:1038-43 中山一院消化科 19 NSAID胃肠道黏膜损伤的机制 直接作用 胃内酸性环境,非离子化NSAID直接吸收至黏膜上皮细胞内(中性),
9、离子化后导致损伤 间接损伤 抑制环氧合酶,导致前列腺素合成下降 NO及TGF参与NSAID的黏膜损伤 中山一院消化科 22 NSAID损害的局部作用损害的局部作用 胃内pHDU 多发性 较大 无痛性 不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状 中山一院消化科 25 女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡 中山一院消化科 26 男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴血管裸露，给予内镜下止血夹治疗 中山一院消化科 27 男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无 任何消化道不适。内镜下发现DU 中山一院消化科
10、28 NSAID相关性溃疡的治疗 中山一院消化科 29 NSAID溃疡的治疗溃疡的治疗 如可以停用NSAID H2RA、PPI常规治疗 如不能停用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长 检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗 中山一院消化科 30 Treatment of NSAID-associated gastric ulcer:effect of stopping or continuing NSAID 0 0100100All patients on ranitidine 150mg bid Cumulati
11、ve healing rate(%)71 95 100 54*63 79 NSAID stopped(n=47)NSAID continued(n=37)Weeks of treatment *P=0.004*P=0.001 Lancaster Smith et al.1991;32:252 中山一院消化科 31 PPI与H2RA对NSAID相关溃疡的疗效比较 中山一院消化科 32 PPI与Misoprostol对NSAID相关溃疡的疗效比较 中山一院消化科 33 NSAID溃疡的治疗 PPI vs 硫糖铝 878752520 010102020303040405050606070708080
12、9090溃疡愈合率溃疡愈合率PPIPPI硫糖铝硫糖铝=98 Porro B,et al.APT 1998;12:35 中山一院消化科 34 NSAID相关溃疡的预防 中山一院消化科 35 NSAID胃肠道损伤危险因素(美国胃肠病学会共识意见)曾有胃肠道不良事件史(溃疡、出血)4-5倍 年龄超过60岁 5-6倍 大剂量(超过常规剂量2倍)10倍 同时使用糖皮质激素 4-5倍 同时使用抗凝剂 10-15倍 同时存在以上两种因素,GI毒性明显增加 Am J Gastroenterol 1998;93:2037-46 中山一院消化科 36 什么情况需要采取预防措施什么情况需要采取预防措施?NSAID溃
13、疡发生的高危因素 有消化性溃疡病史 高龄患者（60y）NSAID与阿斯匹林同用 NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用 有严重伴随病 中山一院消化科 37 NSAIDNSAID溃疡的预防溃疡的预防 对有高危因素患者必须采取预防措施 尽可能选择副反应少NSAID、有效最小剂量 PPI、H2RA、胃黏膜保护剂？有溃疡病史者常规根除Hp Feldman M.Uptodate 2005 中山一院消化科 38 H2RA预防NSAID溃疡的RCT研究 285例长期NSAID使用者随机分为3组,24周后内镜检查 8 8131320202 24 413130 02 24 46 68 810101212141416
14、1618182020GUGUDUDU法莫替丁80mg/d法莫替丁80mg/d法莫替丁40mg/d法莫替丁40mg/d安慰剂安慰剂Jaha AS,et al.N Eng J Med 1994;30:1435-9 H2RA预防NSAID溃疡用药剂量比常规剂量大 溃疡发生率 中山一院消化科 39 PPI预防阿斯匹灵引起的溃疡并发症 123例溃疡病人先行HP根除疗法,然后给予阿斯匹灵100mg/d,随访12个月,终点是出现溃疡并发症 1.61.614.814.80 02 24 46 68 81010121214141616并发症发生率并发症发生率兰索拉唑兰索拉唑安慰剂安慰剂Lai KC,et al.N
15、 Eng J Med 2002:346:2033-8 中山一院消化科 40 PPI预防NSAID溃疡的RCT研究 537例NSAID长期使用者随机分为3组,并在4、8、12周行胃镜检查 喜克溃组因腹泻等副反应而撤药比其他两组多 181820207 749490 05 5101015152020252530303535404045455050溃疡发生率溃疡发生率兰索拉唑30兰索拉唑30兰索拉唑15兰索拉唑15喜克溃喜克溃安慰剂安慰剂Graham DY,et al Arch Intern Med 2002;162:169-75 中山一院消化科 41 NSAID相关性GI损伤的预防 112篇文章的系
16、统回顾 药物 RR 95%CI 降低后果 PPI 0.09 0.02-0.47 症状性溃疡 Misoprostol 0.57 0.36-0.91 严重并发症 0.36 0.20-0.67 症状性溃疡 选择性COX2 0.41 0.26-0.65 症状性溃疡 特异性COX2 0.49 0.38-0.62 症状性溃疡 0.55 0.38-0.80 严重并发症 H2RA 无效 除H2RA外,均可明显降低内镜溃疡的发生率 Hooper L,et al.BMJ 2004;329:948 中山一院消化科 42 胃黏膜保护剂胃黏膜保护剂 在预防在预防NSAID相关溃疡的作用相关溃疡的作用 中山一院消化科 43 替普瑞酮替普瑞酮（施维舒）（施维舒）治疗的患者治疗的患者 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 患者数患者数 替普瑞酮治疗的替普瑞酮治疗的RA和和OA患者数患者数(1991-1999)91 92 93 94 95 96 97 98 99 年年 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0(%)91 92 97 98 99 93 94 9