1、第第1515章章 抗精神失常药抗精神失常药 主讲：张少卓主讲：张少卓 第一节、概 述 精神失常（psychiatric disorders）是由多种原因引起的情感情感、思维思维、行为等方面出现异行为等方面出现异常表现的精神活动障碍性疾病常表现的精神活动障碍性疾病，包括 1、精神分裂症精神分裂症 2 2、抑郁症抑郁症 3 3、躁狂症躁狂症 4、焦虑焦虑症等症等 抗精神失常药抗精神失常药 抗精神病药 抗躁狂症药 抗抑郁症药 抗焦虑症药 第二节、抗精神病药第二节、抗精神病药 (antipsychotic drugs)(antipsychotic drugs)主要用于治疗精神分裂症主要用于治疗精神分裂
2、症 精神分裂症精神分裂症（Schizophrenia）概念概念 是以思维是以思维、情感情感、行为之间不协调行为之间不协调，精神活动与现精神活动与现实脱离为主要特征的一类常见的精神病实脱离为主要特征的一类常见的精神病。分型分型 I I型：以型：以阳性症状阳性症状（幻觉和妄想幻觉和妄想）为主；为主；IIII型：以型：以阴性症状阴性症状（情感淡漠情感淡漠、主动性缺乏主动性缺乏）为主为主。药药物大多对物大多对I I型治疗效果好型治疗效果好，对对IIII型则效果较差甚至无效型则效果较差甚至无效。病因病因 由于由于中枢多巴胺中枢多巴胺（dopaminedopamine，DADA）系统功能亢进系统功能亢进所
3、所致致 。脑内脑内DADA能神经系统及功能能神经系统及功能 脑内脑内DA能神经纤维主要投射至纹状能神经纤维主要投射至纹状体体、边缘系统和新皮质边缘系统和新皮质，人类中枢人类中枢DA通通路可分为路可分为4个系统：个系统：黑质黑质-纹状体系统纹状体系统 中脑中脑-边缘系统边缘系统 中脑中脑-皮质系统皮质系统 结节结节-漏斗系统漏斗系统 黑质黑质-纹状体系统纹状体系统 是锥体外系运动功能的高级中枢是锥体外系运动功能的高级中枢。各各种原因种原因减弱减弱该系统的该系统的DA功能均可导致功能均可导致帕金森病帕金森病。反之反之，系统功能系统功能亢进亢进时时，则出现则出现多动症多动症。中脑中脑-边缘系统、中脑
4、边缘系统、中脑-皮质系统皮质系统 主要调控人类的精神活动主要调控人类的精神活动，前者主要调控前者主要调控情绪反应情绪反应，后者则主要参与认知后者则主要参与认知、思维思维、感觉感觉、理解和推理能力的调控理解和推理能力的调控。目前认为目前认为I I型精神分裂症型精神分裂症主要与这两个主要与这两个DADA系系统功能失调统功能失调（亢进亢进）密切相关密切相关。结节结节-漏斗系统漏斗系统 主要调控垂体激素的分泌主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素如抑制催乳素的分泌的分泌、促进促进ACTH和和GH的分泌等的分泌等，应应用用抗精神病药物抗精神病药物则可产生相反的作用则可产生相反的作用，是是其其不良反应的基础
5、不良反应的基础。脑内脑内DADA受体及其亚型受体及其亚型 已经证实脑内存在已经证实脑内存在5种种DA亚型受体亚型受体（D1、D2、D3、D4和和D5）根据应用选择性配基的研究结果和根据应用选择性配基的研究结果和DA受体与信号受体与信号转导系统的耦联关系转导系统的耦联关系，将将DA受体确定为受体确定为D1和和D2样样受体两种亚型受体两种亚型。D1样受体样受体:D1和和D5亚型受体亚型受体 D2样受体样受体:D2、D3、D4受体受体 黑质纹状体系统：黑质纹状体系统：D1样受体和样受体和D2样受体样受体 中脑中脑-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮质系统主要存在皮质系统主要存在D2样受体样受体。结节结
6、节-漏斗通路漏斗通路主要为主要为D2样受体中的样受体中的D2亚型亚型。DADA亚亚型受体与精神分裂症型受体与精神分裂症 精神分裂症病因精神分裂症病因的的DADA功能亢进假说认功能亢进假说认为为，精神分裂症精神分裂症（尤其是尤其是I I型型）是由是由于于中脑中脑-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮质系统的皮质系统的D D2 2样受体功能亢进样受体功能亢进所致所致。新近的一些研究表明新近的一些研究表明，D D1 1样受体样受体，5 5-HTHT神经元功能增强可能亦与精神分神经元功能增强可能亦与精神分裂症的病因有关裂症的病因有关。抗精神病药分类抗精神病药分类 此类药物大都是多巴胺受体拮抗剂此类药物大都
7、是多巴胺受体拮抗剂。新一代新一代:5-HT受体拮抗剂受体拮抗剂 根据其化学结构根据其化学结构，将抗精神分裂症药又分为四类：将抗精神分裂症药又分为四类：106页页 吩噻嗪类吩噻嗪类（Phenothiazines）硫杂蒽类硫杂蒽类（thioxanthenes）丁酰苯类丁酰苯类（butyrophenones）其他其他 一、一、吩噻嗪类吩噻嗪类 吩噻嗪吩噻嗪:三环结构三环结构:由硫由硫、氮联结着两个苯环氮联结着两个苯环，其其2 2、1010位被不同基团取代则获得多种吩噻嗪类位被不同基团取代则获得多种吩噻嗪类抗精神病药物抗精神病药物。根据根据C C1010侧侧链不同链不同，这类药物又这类药物又分为二甲胺
8、类分为二甲胺类、哌嗪类和哌啶类哌嗪类和哌啶类。NS12345678910一、吩噻嗪类吩噻嗪类 药物：药物：二甲胺类：氯丙嗪（二甲胺类：氯丙嗪（chlorpromazinechlorpromazine）哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪 哌啶类：硫利达嗪哌啶类：硫利达嗪（甲硫达嗪甲硫达嗪）机制：机制：阻断中脑阻断中脑-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮质系统皮质系统D2样样受体受体 作用强弱：作用强弱：哌嗪类哌嗪类 二甲胺类二甲胺类 哌啶类哌啶类 以以氯丙嗪应用最广氯丙嗪应用最广 氯丙嗪氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠灵），冬眠灵）【药理作用与机制药理作
9、用与机制】主要主要阻断阻断 脑内脑内DADA受体受体,发挥抗精神病作用发挥抗精神病作用，长期应用产生严长期应用产生严重不良反应的基础重不良反应的基础。还可阻断还可阻断 肾上腺素受体肾上腺素受体、M M胆碱受体胆碱受体、H H1 1受体和受体和5 5-HTHT2 2受体受体:其药理作用其药理作用,副作用多副作用多。氯丙嗪氯丙嗪（chlorpromazine）冬眠灵冬眠灵 （wintermine）阻断阻断DA受体受体 阻断肾上腺素阻断肾上腺素 受体受体 阻断阻断M胆碱受体胆碱受体 抑制下丘脑体温调节中枢抑制下丘脑体温调节中枢 阻断阻断H1受体受体 中脑边缘系统中脑边缘系统 中脑皮质系统中脑皮质系统
10、 阻断阻断 DA受体受体 延脑催吐延脑催吐 化学感受区化学感受区 结节漏斗系统结节漏斗系统 黑质纹状体通路黑质纹状体通路 控制兴奋躁动状态，控制兴奋躁动状态，神经安定作用神经安定作用 镇吐镇吐 内分泌调节作用内分泌调节作用 锥体外系反应锥体外系反应（D2-R）肾上腺素肾上腺素 受体受体 M胆碱受体胆碱受体 血压下降血压下降 口干、便秘、视物模糊口干、便秘、视物模糊 抑制体温调节中枢抑制体温调节中枢 可降低正常和发热体温可降低正常和发热体温 阻断阻断 受体受体 H1受体受体 镇静镇静【药理作用与机制药理作用与机制】对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用 抗精神病作用抗精神病作用 镇静作用镇静作
11、用 镇吐作用镇吐作用 对体温调节的影响对体温调节的影响 加强中枢抑制药的作用加强中枢抑制药的作用 对自主神经系统的作用对自主神经系统的作用 对内分泌系统的影响对内分泌系统的影响 对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用（1 1）抗精神病作用）抗精神病作用 治疗量治疗量 服用一定疗程后服用一定疗程后，能消除能消除患者患者的幻觉的幻觉、妄想妄想、躁狂躁狂，减轻减轻思维和情感障碍等阳性症状思维和情感障碍等阳性症状，使病人恢复理智使病人恢复理智，情绪安定情绪安定，生活自理生活自理。神经安定作用神经安定作用:对中枢神经系统有较强的抑制作用对中枢神经系统有较强的抑制作用。易诱导入睡易诱导入睡，但易觉但易觉
12、醒醒，与巴比妥类催眠药不同与巴比妥类催眠药不同，加大剂量也不引起麻醉；氯加大剂量也不引起麻醉；氯丙嗪能减少动物的攻击行为丙嗪能减少动物的攻击行为，使之驯服使之驯服，易于接近易于接近。机制机制 可能与阻断中脑可能与阻断中脑-边缘系统边缘系统、中脑中脑-皮质通路的皮质通路的D2受体有关受体有关。对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用（2 2）镇静作用）镇静作用 正常人正常人口服治疗量氯丙嗪后口服治疗量氯丙嗪后，可出现安静可出现安静、活动活动减少减少、感情淡漠和注意力下降感情淡漠和注意力下降、对周围事物不感对周围事物不感兴趣兴趣、答话缓滞答话缓滞，而理智正常而理智正常，在安静环境下易在安静环境下易
13、入睡入睡，但易唤醒但易唤醒，醒后神智清楚醒后神智清楚。机制：机制：阻断脑干网状结构上行激活系统外侧部接受特异阻断脑干网状结构上行激活系统外侧部接受特异性感觉冲动传入的性感觉冲动传入的 受体受体，抑制冲动传入网状结构抑制冲动传入网状结构，使上行激活系统功能降低使上行激活系统功能降低。对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用（3 3）镇吐作用）镇吐作用 小剂量小剂量 即可即可抑制抑制延髓延髓(第四脑室底部极后区第四脑室底部极后区)催吐化学感受区催吐化学感受区（CTZCTZ）大剂量大剂量 直接直接抑制呕吐中枢抑制呕吐中枢，能有效对抗去水吗啡的催吐作用能有效对抗去水吗啡的催吐作用。机制机制 为阻断为阻
14、断CTZCTZ的的 D D2 2受体受体。不能对抗刺激前庭引起的呕吐不能对抗刺激前庭引起的呕吐。氯丙嗪也可治疗顽固性呃逆氯丙嗪也可治疗顽固性呃逆，其机理可能是氯丙嗪抑制位其机理可能是氯丙嗪抑制位于延脑催吐化学感受区旁的呃逆中枢调节部位于延脑催吐化学感受区旁的呃逆中枢调节部位。对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用（4 4）对体温调节的影响）对体温调节的影响 降低体温降低体温:特点特点 与解热镇痛药不同与解热镇痛药不同。不但降低发热机体的体温不但降低发热机体的体温，而且还能降低正常体温而且还能降低正常体温，解热镇痛药不降低解热镇痛药不降低正常体温正常体温。氯丙嗪的降温作用随外界环境温度而变化氯
15、丙嗪的降温作用随外界环境温度而变化。环境温度愈低其降温作用愈明显环境温度愈低其降温作用愈明显，与物理降温同时应用与物理降温同时应用，有协同作用有协同作用。升高体温升高体温:在炎热天气在炎热天气，氯丙嗪可使体温升高氯丙嗪可使体温升高，这是其干扰了机体正常散热的结果这是其干扰了机体正常散热的结果 机制机制 氯丙嗪对下丘脑氯丙嗪对下丘脑体温调节中枢体温调节中枢有很强的有很强的抑制抑制作用作用，使体温调节失灵使体温调节失灵，使使体温随环境温度变化而升降体温随环境温度变化而升降。寒战寒战 肌紧张肌紧张 肌肉运动肌肉运动 内分泌腺活动内分泌腺活动 基础代谢基础代谢 糖类糖类 蛋白蛋白 脂类脂类 不感蒸发不
16、感蒸发 出汗出汗 皮肤血流皮肤血流 体表面积体表面积 衣着衣着 环境条件环境条件 传导、辐射传导、辐射 对流对流 36 37 38 39 35 产热产热 散热散热 下丘脑的体下丘脑的体温调节中枢温调节中枢使产热使产热、散散热平衡热平衡，达达到体温恒定到体温恒定。调定点学说调定点学说 对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用（5 5）加强中枢抑制药的作用）加强中枢抑制药的作用 可加强麻醉药可加强麻醉药、镇静催眠药镇静催眠药、镇痛药镇痛药、解热镇痛药和乙醇的作用解热镇痛药和乙醇的作用。上述药物与氯上述药物与氯丙嗪合用时丙嗪合用时，应适当减量应适当减量，以免加深对中以免加深对中枢神经系统的抑制枢神经系统的抑制。对自主神经系统的作用对自主神经系统的作用 阻断阻断 受体受体,引起低血压引起低血压 可翻转可翻转Adr的升压效应的升压效应，还能抑制血管运还能抑制血管运动中枢和直接舒张血管平滑肌动中枢和直接舒张血管平滑肌，用药后可用药后可致血管扩张致血管扩张、血压下降血压下降，易发生体位性低易发生体位性低血压血压。但不适合于高血压的治疗但不适合于高血压的治疗。阻断阻断M胆碱受体作用较弱胆碱受体作用较弱