1、G G蛋白偶联信号通路蛋白偶联信号通路 第二信使实际上是指生命信息跨膜传递体系。第二信使实际上是指生命信息跨膜传递体系。不同组织的不同细胞虽有很大差异，但总体可以分为不同组织的不同细胞虽有很大差异，但总体可以分为三类：三类：1.cAMP和和cGMP信使体系信使体系 2.DAG和和IP3-Ca2+信使体系信使体系 3.No-cGMP信使体系信使体系(1)cAMP 发现第二信使获得发现第二信使获得1971年的诺贝尔医学和生理学奖年的诺贝尔医学和生理学奖 细胞内的化学信号（细胞内的化学信号（第二信使）第二信使）第二信使 生成酶 功能 cAMP AC 活化PKA cGMP GC 活化PKG DAG/D
2、G PLC 活化PKC IP3 PLC 调节Ca2+释放 Ca2+调节CaM-PK等 神经酰胺 神经鞘氨酯酶 调节磷酸酯酶等 cADPR ADP核糖环化酶 调节Ca2+释放 NO NOS 调节GC（磷脂酶C）（合酶）鸟环酶 利钠肽 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)是膜整合蛋白，能够将是膜整合蛋白，能够将ATP转变成转变成cAMP，引起，引起细胞的信号应答。细胞的信号应答。cAMP激活蛋白激酶激活蛋白激酶A 被被cAMP激活的激活的PKA,大多大多数在胞质溶胶中激活一些数在胞质溶胶中激活一些细胞质靶蛋白细胞质靶蛋白,少数被激活的少数被激活的PKA可以转可以转移
3、到细胞核中磷酸化某些移到细胞核中磷酸化某些重要的核蛋白重要的核蛋白,其中多数是其中多数是被称为被称为CREB(cAMP response element binding)的转录因子的转录因子 肝细胞对胰高血糖素和肾上腺素的应答肝细胞对胰高血糖素和肾上腺素的应答 糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 处于信息传递链中段的蛋白质磷酸化，处于信息传递链中段的蛋白质磷酸化，除了对酶蛋白质及生理代谢起直接调节外，除了对酶蛋白质及生理代谢起直接调节外，还往往通过使转录因子磷酸化调节核内的还往往通过使转录因子磷酸化调节核内的基因表达，由基因表达产物间接产生的影基因表达，由基因表达产物间接产生的影响更深刻，更具有主要的影
4、响。响更深刻，更具有主要的影响。cAMP-PKA通路调节基因转录通路调节基因转录 cAMPcAMP信号的终止：信号的终止：cAMPcAMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDE)(PDE)cAMP信号传递模型信号传递模型 cGMP蛋白激酶途径 cGMP 膜受体与信号分子结合后，激活膜上的膜受体与信号分子结合后，激活膜上的Gq蛋白蛋白(一种一种G蛋白蛋白)Gq蛋白蛋白激活磷酸酯酶激活磷酸酯酶C(phospholipase C，PLC)PLC将膜上将膜上的脂酰肌醇的脂酰肌醇4，5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol biphosphate，PIP2)分解分解为两个细胞内的第二信使：为两个
5、细胞内的第二信使：DAG和和IP3，IP3动员细胞内源钙动员细胞内源钙使胞内使胞内Ca2+浓度升高；浓度升高；DG激活激活蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)，PKC进一步使底物蛋白磷酸化，并可活进一步使底物蛋白磷酸化，并可活化化Na+/H+交换引起细胞内交换引起细胞内pH升高。升高。该通路也称该通路也称IP3、DAG、Ca2+信号通路信号通路 7.3.4 G蛋白介导的信号传导通路蛋白介导的信号传导通路 磷脂酰肌醇通路磷脂酰肌醇通路 7.3.4 G蛋白介导的信号传导通路蛋白介导的信号传导通路 磷脂酰肌醇通路磷脂酰肌醇通路 （PIP2）DG+IP3 磷脂酶在细胞内信使磷脂酶在细胞内信使DG、IP3和和C
6、a2+的形成中起着关的形成中起着关键作用。键作用。内质网 钙信号系统 磷脂酰肌醇信号通路的最大特点是胞外信号被膜受体接受后，同时产生两个磷脂酰肌醇信号通路的最大特点是胞外信号被膜受体接受后，同时产生两个胞内信使，分别启动两个信号传递途径即胞内信使，分别启动两个信号传递途径即IP3Ca 2+和和DGPKC途径，实现细途径，实现细胞对外界的应答，因此把这一信号系统称之为“双信使系统”。胞对外界的应答，因此把这一信号系统称之为“双信使系统”。磷脂磷脂酶酶C 磷脂酶磷脂酶C-相当于相当于cAMP系统中的腺苷酸环化酶系统中的腺苷酸环化酶,也是膜整合蛋白也是膜整合蛋白,它的活性受它的活性受Gq蛋白调节。蛋
7、白调节。当信号分子识别并同受体结合后，激活当信号分子识别并同受体结合后，激活Gq蛋白的亚基。通过扩散与磷脂酶蛋白的亚基。通过扩散与磷脂酶C-接触，并将磷脂酶接触，并将磷脂酶C-激活。激活。被激活的磷脂酶被激活的磷脂酶C-水解质膜上的水解质膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)，产生第二产生第二信使：三磷酸肌醇信使：三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油和二酰甘油(DAG)磷脂酰肌醇信号激活磷脂酰肌醇信号激活 DAG，IP3的的 功功 能能 DAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激协同下激活活PKC IP3：与内质网和肌浆网上的受体结合，促：与内质网和肌浆网上的受体
8、结合，促使细胞内使细胞内 Ca2+释放释放 IP3是一种水溶性分子，其主要作用是将储存在是一种水溶性分子，其主要作用是将储存在内质网中的内质网中的Ca2+转移到细胞质基质中，使胞质中游离转移到细胞质基质中，使胞质中游离Ca2+浓度提高。信号的终止是通过去磷酸化形成自由浓度提高。信号的终止是通过去磷酸化形成自由的肌醇。的肌醇。二酰基甘油二酰基甘油(DG)作为第二信使可活化与质膜结合作为第二信使可活化与质膜结合的蛋白激酶的蛋白激酶C(PKC)。PKC是钙和磷脂酰丝氨酸依赖是钙和磷脂酰丝氨酸依赖性酶，具有广泛的作用底物，参与众多生理过程，既性酶，具有广泛的作用底物，参与众多生理过程，既涉及许多细胞“
9、短期生理效应”如细胞分泌、肌肉收涉及许多细胞“短期生理效应”如细胞分泌、肌肉收缩等，又涉及细胞增殖、分化等“长期生理效应”。缩等，又涉及细胞增殖、分化等“长期生理效应”。DG可被可被DG激酶磷酸化为磷脂酸或被激酶磷酸化为磷脂酸或被DG酯酶水解成酯酶水解成酯酰甘油两种途径而终止其信使作用。酯酰甘油两种途径而终止其信使作用。静息状态时，静息状态时，G蛋白的蛋白的亚基上结合的是亚基上结合的是GDP，没有活性，磷脂酶，没有活性，磷脂酶C也是处也是处于非活性状态。于非活性状态。第二信使第二信使IP3/DAG以前体以前体PIP2存在。内质网上的存在。内质网上的Ca2+离子配体闸门通道是离子配体闸门通道是关
10、闭的，蛋白激酶关闭的，蛋白激酶C也是以可溶的非活性状态存在于细胞质中。也是以可溶的非活性状态存在于细胞质中。IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内Ca2+浓度升高，激活各类依赖钙离子的蛋白。DG结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）。PKC以非活性形式分布于细胞溶质中，当细胞接受刺激，产生IP3，使Ca2+浓度升高，PKC便转位到质膜内表面，被DG活化，PKC可以使蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化使不同的细胞产生不同的反应，如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。IP3和DG的作用 对代谢的调节作用：对代谢的调节作用：PKC
11、PKC被激活后可引起一系列靶被激活后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸和（或）苏氨酸残基发生磷酸化反蛋白的丝氨酸和（或）苏氨酸残基发生磷酸化反应。应。靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种酶。靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种酶。PKCPKC能催化质膜的能催化质膜的 Ca 2+Ca 2+通道磷酸化，促进通道磷酸化，促进 Ca 2+Ca 2+流入胞内，提高胞浆流入胞内，提高胞浆Ca 2+Ca 2+浓度；浓度；PKCPKC也能催化肌浆网的也能催化肌浆网的Ca 2+Ca 2+ATPATP酶磷酸化，使钙酶磷酸化，使钙进入肌浆网，降低胞浆的进入肌浆网，降低胞浆的Ca 2+Ca 2+浓度。浓度。由此可见，由此可见，PKC
12、PKC能调节多种生理活动，使之处于动能调节多种生理活动，使之处于动态平衡。态平衡。*PKC的生理功能的生理功能 PKCPKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段。两个阶段。PKCPKC能使早期基因的反式作用因子磷酸化，加速早能使早期基因的反式作用因子磷酸化，加速早期基因的表达。早期基因多数为细胞原癌基因期基因的表达。早期基因多数为细胞原癌基因（如（如 c c-fosfos、AP1AP1、c c-junjun蛋白蛋白 ），它们表达的），它们表达的蛋白质具有跨越核膜传递信息之功能，因此称为蛋白质具有跨越核膜传递信息之功能，因此称为第三信使。第三信
13、使。第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反应基第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。因并导致细胞增生或核型变化。调节基因表达调节基因表达 PKC 对基因的活化分为对基因的活化分为早期反应早期反应和和晚期反应晚期反应。PKC 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化 目目 录录 细胞核细胞核 在许多细胞中，在许多细胞中，PKCPKC的活化可增强特殊基的活化可增强特殊基因转录。有两条途径：因转录。有两条途径：PKCPKC激活一条蛋白激酶的级联反应，导致激活一条蛋白激酶的级联反应，导致基因调控蛋白的磷酸化和激活；基因调控蛋白的磷酸化和激活；PKCPKC的活化，导致一种抑制蛋白的磷酸化，的活化，导致一种抑制蛋白的磷酸化，使基因调控蛋白摆脱抑制状态释放出来，进使基因调控蛋白摆脱抑制状态释放出来，进入细胞核，刺激特殊基因的转录入细胞核，刺激特殊基因的转录。蛋白激酶蛋白激酶C的作用的作用