1、谢沐风谢沐风 上海市食品药品检验所上海市食品药品检验所 请大家将手机调至请大家将手机调至“振动振动”档！档！(包括闹钟、叫醒、工作包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等安排、约会等)谢谢您的配合！谢谢您的配合！2012年年1月月20日，国务院下发了“关于印发国家药日，国务院下发了“关于印发国家药品安全十二五规划的通知”。其中最受瞩目的品安全十二五规划的通知”。其中最受瞩目的就是将开展“就是将开展“仿制药一致性评价仿制药一致性评价”工作”工作（第（第1项家项家庭作业）庭作业）原文如下：原文如下：全面提高仿制药质量。对全面提高仿制药质量。对2007年修订的年修订的药品注册管理办法药品注册管理办法施行前批
2、准的仿制药，分期分批施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按件。药品生产企业必须按药品注册管理办法药品注册管理办法要求，要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。申报再注册的依据。（该项工程由国家统一指导开展）（该项工程由国家统
3、一指导开展）规规 划划原原 文：文：（二）存在的问题。药品生产企业研发投入不足，创新（二）存在的问题。药品生产企业研发投入不足，创新能力不强，能力不强，部分仿制药质量与国际先进水部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距平存在较大差距（首度官方承认首度官方承认）。现行。现行药品市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，一药品市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品。些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品。本人工作经历与行业成长史的融合本人工作经历与行业成长史的融合 1998年年至今至今 硕士研究生毕业后在本所工作硕士研究生毕业后在本所工作 经历了经历
4、了“1998年年2002年强仿期”年强仿期”和和“20022006仿制药疯狂仿制药疯狂期”期”十分了解行业现状十分了解行业现状 在在2003年赴日本进修前，就已对国内仿制药研发年赴日本进修前，就已对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。素找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了征途带着太多的疑问踏上了征途 2003年年8月月 2004年年2月月 承蒙单位领导厚爱、公承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，家药品检验所）
5、进修，主要收获如下：主要收获如下：(1)通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失（引申至技术门槛与批准数量的关系）（引申至技术门槛与批准数量的关系）如口服固体制剂仿制药研发要求如口服固体制剂仿制药研发要求 (1)连续三批、每批连续三批、每批10万片。万片。(2)批批样品多条溶出曲线均与原研品一致批批样品多条溶出曲线均与原研品一致 （再辅以有关物质的“锦上添花”）（再辅以有关物质的“锦上
6、添花”）(3)今后市场抽查今后市场抽查只抽只抽“多条溶出曲线”“多条溶出曲线”(2)掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。检验出来。关键就看设定的检测法关键就看设定的检测法/检测指标检测指标能否“一针见血、切中要害”，能否“一针见血、切中要害”，这也是我们这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作从而指导我们如何更科学有效地开展工作 （口服固体制剂关键性评价指标（口服固体制剂关键性评价指标多条溶出曲线多条溶出
7、曲线）片剂片剂/硬胶囊硬胶囊：多条溶出曲线多条溶出曲线/释放曲线释放曲线、崩解、崩解时限（如需要）、有关物质、时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度含量均匀度、硬度/脆碎度脆碎度。注射用粉末：注射用粉末：(1)表面层次指标：表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、复溶复溶/溶解时间、水分、溶解时间、水分、pH值、无菌、热原值、无菌、热原/内毒素和不内毒素和不溶性微粒溶性微粒等等。(2)深层次指标：深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 列举各剂型关键性
8、评价指标列举各剂型关键性评价指标(3)其时其时恰逢恰逢该国该国药品品质再评价工程如火药品品质再评价工程如火如荼开展如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。统地学习了溶出度技术理念与应用。该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作”进行了与原研品一致性的再评价工作”。（该（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。国注射剂仿制药很少，无必要进行）。A 药厂/原研制剂 疗效差 B 药厂/仿制制剂
9、疗效好 制药行业作制药行业作为高科技行为高科技行业的体现在业的体现在哪里？哪里？两者两者为什么会有差异为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一两者血药浓度为什么不一致致?仿制药研仿制药研发的瓶颈发的瓶颈在哪里？在哪里？懂研发懂研发才能会才能会评价！评价！疗疗 效效 的的 优优 劣劣 体内生物利用度的差异体内生物利用度的差异 体外溶出曲线的不同体外溶出曲线的不同 制制剂剂的的优优劣劣 关键、核心关键、核心 原料药不是药、只有制剂才是药原料药不是药、只有制剂才是药 对固体制剂的关注点与着眼点：对固体制剂的关注点与着眼点：疗效才是硬道理疗效才是硬道理 即生物利用度即生物利用度 （这才是制药行业作为高科
10、技产业的核心体现这才是制药行业作为高科技产业的核心体现,即针对广大患者的有效性即针对广大患者的有效性）！客观看待杂质、看待安全性！客观看待杂质、看待安全性！只有溶出度只有溶出度/释放度才是释放度才是 这里所指的溶出度这里所指的溶出度/释放度是指：释放度是指：在多在多pH值溶值溶出介质中溶出曲线出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。间点、一个限度的测定。该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；成为固体制剂内在品质呈
11、现于外在的一种“表象”、成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。“映射”与“载体”。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！溶出度核心理念溶出度核心理念 多条溶出曲线是多条溶出曲线是 口服固体制剂的口服固体制剂的“指纹图谱”！“指纹图谱”！环境（用环境（用pH 值表达）值表达）蠕动强度（虽年龄增长、减弱）蠕动强度（虽年龄增长、减弱）人体消化道人体消化道中最为关键的两个参数中最为关键的两个参数 人体内消化道各器官的变化范围人体内消化道各器官的变化范围 消化道各器官消化道各器官 变化范围变化范围 胃胃 pH 1.2-7.6 表面张力表面
12、张力(dyne/cm2)35-50 胃液体积胃液体积(ml)5-200 十二指肠十二指肠 pH 3.1-6.7 收缩压收缩压(mmHg)3-30 小肠小肠 pH 5.2-6.0 胆汁酸胆汁酸(mM)0-17 液体流速液体流速(ml/min)0-2 胃酸随年龄变化统计表胃酸随年龄变化统计表（日本学者（日本学者2001年发表的统计数据）年发表的统计数据）0 20 40 60 80 10 20 30 40 50 60 70 年年 龄龄 胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例(%)1984 1989-1994 1995-1999 从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸
13、收的多寡，是与生物利用度密切相关的。吸收的多寡，是与生物利用度密切相关的。优质药品，可在任何体内环境下优质药品，可在任何体内环境下（即（即pH值宽值宽范围内）范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。群均有较高的生物利用度。劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。用度也就很低。（我国药品的问题恰在这里）（我国药品的问题恰在这里）0 2
14、 4 6 100 0 2 4 6 中年妇女中年妇女 0.6 A药厂产品药厂产品 B药厂产品药厂产品 0 50 0 2 4 6 0.2 0.4 0 0 2 4 6 Time(h)老年患者老年患者 0 2 4 6 0 2 4 6 年轻小伙年轻小伙 不同制剂的溶出度试验曲线与不同制剂的溶出度试验曲线与 不同患者体内生物利用度的关系不同患者体内生物利用度的关系 引申至转速比较引申至转速比较 溶溶出出度度 试试 验验 不同不同患者患者体内体内生物生物利用利用度度 桨板法、桨板法、50转转 桨板法、桨板法、75转转 桨板法、桨板法、100转转 彼此间就不相关了！彼此间就不相关了！100 转 0 20 40
15、 60 80 100 0 10 20 30 Time(min)%dissolved A B 50 转 0 20 40 60 80 100 0 10 20 30 Time(min)%dissolved A B 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0 2 4 6 8 Time(h)Concentration(ug/ml)Capsule A Capsule B 具体实例：具体实例：两两吲哚美辛胶囊吲哚美辛胶囊溶出度溶出度 与生物利用度的相关性与生物利用度的相关性 不相关不相关 在身体机能虚弱者体内在身体机能虚弱者体内(1)体外药学一致体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致）（主要指多条溶出
16、曲线一致）(2)体内生物利用度一致体内生物利用度一致（即（即BE试验成功）试验成功）(3)临床疗效一致临床疗效一致（获得广大医生和患者的普遍认可）（获得广大医生和患者的普遍认可）体外药学一致体外药学一致 临床疗效一致临床疗效一致 体内体内BA一致一致 仿制药质量评价的层次性仿制药质量评价的层次性 体内外相关性理解体内外相关性理解()：体外一致体外一致 体内多数一致、体内多数一致、BE试验成功率高！试验成功率高！何谓“体外一致”？何谓“体外一致”？如何提高如何提高BE试验成功率？试验成功率？不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！第第 一一 层层 理理 解：解：均能够具有相似均能够具有相似 的溶出曲线的溶出曲线 生物等效生物等效 大多数药物大多数药物 生物不等效生物不等效 体外溶出度试验，在各种溶体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度出介质中，在严格的溶出度条件下条件下（低转速）（低转速）生物等效性试验生物等效性试验 这样就大大提高了生物等效性这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的试验的成功率！成功率！但并不能替代但并不能替代B