1、Cytokine Cytokines are small secreted proteins which mediate and regulate immunity,inflammation,and hematopoiesis.They are produced de novo in response to an immune stimulus.Cytokines regulate the intensity and duration of the immune response by stimulating or inhibiting the activation,proliferation
2、,and/or differentiation of various cells and by regulating the secretion of antibodies or other cytokines.白细胞介素白细胞介素（Interleukin，IL）FTP地址地址：genecenter.3322.org 用户名用户名：class 密码密码：class 端口端口：21 北京大学分子免疫室北京大学分子免疫室（人类疾病基因研究中心）（人类疾病基因研究中心）黄晶黄晶 本次课程内容本次课程内容 白细胞介素的命名白细胞介素的命名 白细胞介素的分类白细胞介素的分类 不同白细胞介素家族不同白细胞
3、介素家族 已发现白细胞介素的研究策略已发现白细胞介素的研究策略 新的白细胞介素的发现新的白细胞介素的发现研究路线研究路线 CCDC134 基因的功能性研究基因的功能性研究 白细胞介素白细胞介素 (Interleukin,IL)1979年第二届国际淋巴因子专题讨论会上，将来年第二届国际淋巴因子专题讨论会上，将来自自单核单核/巨噬细胞、淋巴细胞巨噬细胞、淋巴细胞所分泌的某些所分泌的某些非特异性非特异性发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子统一命发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子统一命名为白细胞介素名为白细胞介素（interleukin，IL）。Interleukin 来自来自inter-leu
4、kin，意指白细胞之间，意指白细胞之间信使分子，中文译为白细胞介素。信使分子，中文译为白细胞介素。目前已知许多目前已知许多IL是来自是来自单核单核/巨噬细胞和淋巴细巨噬细胞和淋巴细胞以外的其他细胞胞以外的其他细胞。已正式命名的有。已正式命名的有IL-1IL-38。2013年年9月月27日，文章日，文章240421篇；综述篇；综述18934篇篇。白细胞介素的命名白细胞介素的命名 按照发现的先后顺序按照发现的先后顺序 Dont count your interleukins before theyve hatched！TRENDS in Immunology Vol.23 No.7 July 20
5、02 根据生物学功能根据生物学功能 根据分子结构根据分子结构/染色体染色体定位定位/结合受体结合受体 几种白细胞介素的结构示意图几种白细胞介素的结构示意图 AIL-1；BIL-2；CIL-4；DIL-10。白细胞介素的分类白细胞介素的分类 IL-1 家族家族 IL-2 家族家族 IL-6 家族家族 IL-10 家族家族 IL-12 家族家族 IL-17 家族家族 IL-3(集落刺激因子集落刺激因子)IL-8（趋化因子）（趋化因子）其它其它IL IL-1 是一种单核因子是一种单核因子 1972年年Gery等发现人白细胞培养上清中含有一种可溶等发现人白细胞培养上清中含有一种可溶性物质，可促进小鼠胸
6、腺细胞对性物质，可促进小鼠胸腺细胞对PHA的有丝分裂反应的有丝分裂反应 曾命名为淋巴细胞激活因子曾命名为淋巴细胞激活因子（lymphocyte activating factor），），内源性热原质内源性热原质（endogenous pyrogen）,破骨细胞激活因子破骨细胞激活因子（osteoclast-activating factor）或或 血细胞生成素血细胞生成素（haemopoetin-1）等等 1979年统一命名为年统一命名为IL-1,包括包括IL-1 和和 IL-1 IL-1 IL-1 IL-1前体形式（前体形式（Pro IL-1）需经转换酶裂解形成成熟的）需经转换酶裂解形成成熟
7、的IL-1分分子。如子。如Pro IL-1可被可被caspase-1或或ICE（the interleukin-1 converting enzyme)裂解形成成熟的裂解形成成熟的IL-1 发挥功能。发挥功能。IL-1的分子结构和编码基因：的分子结构和编码基因：定位于定位于2 2号染色体号染色体 IL-1氨基酸数目：氨基酸数目：IL-159个；个；IL-l l53个个 IL-1分子质量分子质量(kDa)：17.5；17.3 IL-1主要产生细胞主要产生细胞：活化的单核活化的单核/巨噬细胞巨噬细胞 小鼠巨噬细胞细胞系小鼠巨噬细胞细胞系P388D1、J774、PU5-1.8、WEHI-3以及以及L
8、PS刺激的人前单核细胞株刺激的人前单核细胞株U937 IL-1结合的受体结合的受体：IL-1R1(CDl21a)；IL-1R2(CDl21b)（无胞内区，不传递信号）（无胞内区，不传递信号）IL-1主要生物学活性主要生物学活性 白细胞介素白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)超超家族家族是一组主要起免疫是一组主要起免疫调节作用的激素样肽类调节作用的激素样肽类物质物质,即炎症前期细胞即炎症前期细胞因子因子,可由多种细胞合可由多种细胞合成和分泌成和分泌,众多的生物学众多的生物学效应使得效应使得IL-1超家族超家族在在免疫系统中成为一类起免疫系统中成为一类起中心作用的细胞因子。中心作用
9、的细胞因子。John E.Sims and Dirk E.Smith.Nature Reviews Immunology 2010.10:89-102 IL-1F1 IL-1F4 IL-1F3 IL-1F2 IL-1F11 Eleanor Dunn et al.TRENDS in Immunology.2001.22(10)(IL-36)(IL-36)(IL-36)(IL-37)(IL-38)The IL-1 family:regulators of immunity Stuart M.et al.Nature Reviews Immunology 2005.5:629-640 IL-1家族及
10、其受体家族及其受体 IL-33 IL-1F10(IL-38)(IL-37)(IL-36)(IL-36)(IL-36)IL-1ra IL-1受体拮抗物受体拮抗物（interleukin 1 receptor antagonist,IL-1ra)：在某些白血病患者血清和尿中以及单核细在某些白血病患者血清和尿中以及单核细胞培养上清中发现一种多肽性质的胞培养上清中发现一种多肽性质的IL-1特异性抑制因特异性抑制因子，又称子，又称IL-1受体拮抗蛋白受体拮抗蛋白（IL-1 receptor antagonist protein,IRAP)。IL-1ra的产生：的产生：IL-1ra体外可由体外可由LPS刺
11、激的单核细胞，刺激的单核细胞，PMA、PHA、CSF刺激的单核细胞系产生刺激的单核细胞系产生 IL-1ra分子的结构和基因：分子的结构和基因：IL-ra基因克隆基因克隆1990年获得成功，年获得成功，定位于定位于2 2号染色体。编码蛋白为号染色体。编码蛋白为17kDa，糖基化后分子量为，糖基化后分子量为25kDa IL-1ra的生物学作用：的生物学作用：IL-1ra能特异性地抑制能特异性地抑制T细胞表面细胞表面IL-1R与与IL-1结合，但不抑制结合，但不抑制TNF或或IL-2与相应受体的结合与相应受体的结合 IL-18 IL-18的分子结构：的分子结构：人成熟人成熟IL-18蛋白为蛋白为18
12、kDa，含有一段，含有一段IL-1家族的标志性氨基酸序列家族的标志性氨基酸序列,称为称为IL-1特征样序列特征样序列,即即F-X(12)-F-X-S-X(6)-F-L(X表示任意氨基酸表示任意氨基酸,阿拉伯数字表示氨基酸的个阿拉伯数字表示氨基酸的个数数)。IL-18的空间结构是与的空间结构是与IL-1相似的相似的-三叶草型。前体蛋白三叶草型。前体蛋白类似于类似于IL-1，由，由ICE或或Caspase-1剪切剪切 IL-18的产生：的产生：由激活的巨噬细胞产生由激活的巨噬细胞产生 IL-18的生物学作用的生物学作用：诱导：诱导IFN-的产生，促进活化的产生，促进活化T细胞细胞IL-2、IFN-
13、和和GM-CSF的产生，抑制其的产生，抑制其IL-10产生产生 1995年年,Okamura等发现从腹腔注射等发现从腹腔注射痤疮丙酸杆菌痤疮丙酸杆菌(P.acnes)和和LPS导致内导致内毒素休克的小鼠肝脏中成功分离到毒素休克的小鼠肝脏中成功分离到IL-18 IL-1F5 IL1F10(IL-36)(IL-36)(IL-36)(IL-37)(IL-38)IL-37 一种新的一种新的免疫抑制性免疫抑制性细胞因子细胞因子 2000年被发现，称为年被发现，称为IL-1F7，属于，属于IL-1家族家族 IL-37能能减弱减弱单核单核/巨噬细胞和表皮细胞分泌各种巨噬细胞和表皮细胞分泌各种促炎细胞因子促炎
14、细胞因子的能力的能力 IL-37能能保护保护LPS诱导的休克小鼠诱导的休克小鼠 IL-37与与Smad3直接结合，可能通过此通路发挥直接结合，可能通过此通路发挥IL-37的免疫抑制功能的免疫抑制功能 Marcel FN.et al.Nature Immunology 2010.11:1014-1024 IL-33 Onda等人确定等人确定DVS27是一种脑动脉是一种脑动脉血管痉挛时上调的蛋白质（血管痉挛时上调的蛋白质（1990）Baekkevold等人发现等人发现NF-HEV是高内是高内皮微静脉的内皮细胞的一种核因子皮微静脉的内皮细胞的一种核因子（2003）Schmitz等人认为等人认为IL-
15、33是白介素是白介素-1家家族的细胞成员（族的细胞成员（2005）NLS HTH IL-1 homology domain NH2 COOH Emma Lefran ais et al.European Cytokine Network.2012.23(4):120-127 IL-1家族参与固有免疫应家族参与固有免疫应答答 John E.Sims and Dirk E.Smith.Nature Reviews Immunology 2010.10:89-102 IL-1家族与临床家族与临床 IL-1家族与临床疾病家族与临床疾病 IL-1多态性与疾病多态性与疾病 发热（发热（IL-1）抗感染（抗
16、感染（IL-18,IL-33,IL-37）抗肿瘤作用抗肿瘤作用(IL-1,IL-18)与自身免疫病和移植排斥的关系与自身免疫病和移植排斥的关系(IL-1,IL-18,IL-33)介导变态反应（介导变态反应（IL-33）IL-1家族与临床治疗家族与临床治疗 IL-1和和IL-1用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑制和用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑制和治疗肿瘤治疗肿瘤 重组人白细胞介素重组人白细胞介素-1受体拮抗剂受体拮抗剂（IL-1ra）用于治疗用于治疗类风湿性关节炎，眼部疾病类风湿性关节炎，眼部疾病 北京北医联合药业有限公司北京北医联合药业有限公司 菲瞳（重组人白细胞介素菲瞳（重组人白细胞介素-1 1受体拮抗剂）受体拮抗剂）白细胞介素的分类白细胞介素的分类 IL-1 家族家族 IL-2 家族家族 IL-2 1965年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性因子，可促进细胞生长，命名为母细胞形成因子因子，可促进细胞生长，命名为母细胞形成因子（Blastogenic Factor，BF)1976年年Morgan发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种发现小鼠脾细胞培