1、第十八章 解热镇痛抗炎药 antipyretic，analgesic，and anti-inflammatory drugs 主讲：张少卓 第第1节节 概述概述 第第2节节 水杨酸类水杨酸类 第第3节节 苯胺类苯胺类 第第4节节 吡唑酮类吡唑酮类 第第6节节 选择性环氧酶选择性环氧酶-2抑制剂抑制剂 目录目录 第第5节节 其他其他NSAIDs 第第1节节 概述概述 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药:是一类具有是一类具有解热解热、镇痛镇痛、抗炎和抗风湿抗炎和抗风湿作用的药物作用的药物。多为有机酸类化合物多为有机酸类化合物，有相似的药理作用有相似的药理作用、作用机制作用机制和不良反应和不良反应。也称为
2、也称为“阿司匹林类药物阿司匹林类药物”。归入归入非甾体类抗炎药类非甾体类抗炎药类（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）。目录 非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药【共同药理作用及机制共同药理作用及机制】共同作用共同作用 1解热作用解热作用 2镇痛作用镇痛作用 3抗炎和抗风湿作用抗炎和抗风湿作用 机制机制 抑 制 中 枢 及 外 周 环 氧 酶抑 制 中 枢 及 外 周 环 氧 酶 COXCOX、减 少减 少 前 列 腺 素前 列 腺 素（prostaglandins，PGs）的合成的合成。OHOCOOHOH前列腺素前列腺素（prostaglandi
3、n，PG）OHOCOOHOH 前列腺素广泛存在于前列腺素广泛存在于 人和哺乳动物的各种重要人和哺乳动物的各种重要组织和体液中组织和体液中。参与许多参与许多细胞的代谢活动细胞的代谢活动，参与体参与体内多种功能的调节和病理内多种功能的调节和病理过程过程。PGE2 PGF2a 前列腺素的代谢前列腺素的代谢 膜磷脂膜磷脂 花生四烯酸花生四烯酸 血小板活化因子血小板活化因子PAF 12HETE 12羟二十碳羟二十碳 四烯酸四烯酸 LIPOXIN 脂氧素脂氧素 环内过氧化物环内过氧化物 5-HPETE氢过氧化氢过氧化 PGI2 PGF2 PGD2 PGE2 LTA4(白三烯白三烯)LTB4 LTC4 TX
4、A2(血栓素血栓素)甾体激素类药物甾体激素类药物 PAF拮抗剂拮抗剂 非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药 5脂氧酶抑制剂脂氧酶抑制剂 PG拮抗剂拮抗剂 LT抑制剂抑制剂 TXATXA2 2合成酶抑制剂合成酶抑制剂 磷脂酶磷脂酶A2 1212脂氧酶脂氧酶 环氧酶环氧酶 coxcox 5 5脂氧酶脂氧酶 1515脂氧酶脂氧酶 TXA2合成酶合成酶 前列腺素合成酶前列腺素合成酶 环氧酶的生理学和病理学意义环氧酶的生理学和病理学意义 COXCOX-1 1 COXCOX-2 2 环氧酶亚型环氧酶亚型 固有型固有型 诱导型诱导型 来源来源 绝大多数组织绝大多数组织 炎症反应细胞为炎症反应细胞为主主 生成条件生成
5、条件 自然存在自然存在 刺激后诱导生成刺激后诱导生成 主要生理功能主要生理功能 保护胃粘膜保护胃粘膜 调节血小板功能调节血小板功能 调节肾功能等调节肾功能等 细胞间信号转导细胞间信号转导 骨骼肌细胞生长骨骼肌细胞生长等等 病理学病理学 损伤早期的疼痛损伤早期的疼痛 炎症反应炎症反应 膜磷脂膜磷脂 花生四烯酸花生四烯酸 COX-1(固有型固有型)前列腺素前列腺素（组织保护作用）（组织保护作用）COX-2(诱导型诱导型)前列腺素（炎症介质）前列腺素（炎症介质）炎症反应炎症反应 疼痛疼痛 发热发热 白三烯白三烯 支气管收缩支气管收缩 抑制剂抑制剂 NSAIDs(non-COX-2)Asprin 诱导
6、物诱导物 细胞因子细胞因子 生长因子生长因子 诱导物诱导物 白介素白介素 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 抑制剂抑制剂 COX-2抑制剂抑制剂 NSAIDs(non-COX-2)Asprin COXCOX-1:1:环氧酶环氧酶-1 1 COXCOX-2:2:环氧酶环氧酶-2 2 磷脂酶磷脂酶A2A2 前列腺素的代谢前列腺素的代谢 膜磷脂膜磷脂 花生四烯酸花生四烯酸 血小板活化因子血小板活化因子PAF 12HETE 12羟二十碳羟二十碳 四烯酸四烯酸 趋化趋化性性 LIPOXIN 脂氧素脂氧素 环内过氧化物环内过氧化物 5HPETE氢过氧化氢过氧化 PGI2 BV舒舒张张 PGF2 支缩支缩 BV收缩
7、收缩 PGD2致痉致痉 PGE2BV舒舒张张 LTA4(白三烯白三烯)LTB4趋化趋化 LTC4透透 TXA2(血栓素血栓素)BV收缩收缩 甾体激素类药物甾体激素类药物 PAF拮抗剂拮抗剂 非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药 5脂氧酶抑制剂脂氧酶抑制剂 PG拮抗剂拮抗剂 LT抑制剂抑制剂 TXATXA2 2合成酶抑制剂合成酶抑制剂 磷脂酶磷脂酶A2 1212脂氧酶脂氧酶 环氧酶环氧酶coxcox2 2 5 5脂氧酶脂氧酶 1515脂氧酶脂氧酶 TXA2合成酶合成酶 前列腺素合成酶前列腺素合成酶 环氧酶环氧酶(COX)(COX)类型与作用类型与作用 COXCOX有有COXCOX-1 1和和COXCOX
8、-2 2两种两种同工酶。同工酶。抑制抑制COXCOX-2 2使使PGsPGs生成减生成减少，产生解热镇痛抗炎少，产生解热镇痛抗炎作用。作用。抑制抑制COXCOX-1 1导致生理性导致生理性PGsPGs生成减少而引起胃肠生成减少而引起胃肠道反应、肾功能异常等道反应、肾功能异常等毒副作用。毒副作用。PG的功能的功能 1.致热作用致热作用 PG合成和释放的增多导致体温调合成和释放的增多导致体温调定点的提高定点的提高，体温升高体温升高。2.致痛作用致痛作用 PG本身具有一定的致痛作用本身具有一定的致痛作用，同同时还具有显著地提高痛觉感受器对其它致痛物时还具有显著地提高痛觉感受器对其它致痛物质的敏感性质
9、的敏感性。3.致炎作用致炎作用 PG参与炎症反应参与炎症反应，使血管扩张使血管扩张，通透性增加通透性增加，引起局部充血引起局部充血、水肿和疼痛水肿和疼痛。非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药【共同药理作用及机制共同药理作用及机制】共同作用共同作用 1解热作用解热作用 2镇痛作用镇痛作用 3抗炎和抗风湿作用抗炎和抗风湿作用 机制机制 抑 制 中 枢 及 外 周 环 氧 酶抑 制 中 枢 及 外 周 环 氧 酶 COXCOX、减 少减 少 前 列 腺 素前 列 腺 素（prostaglandins，PGs）的合成的合成。非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药【共同药理作用及机制共同药理作用及机制】（一一）解热作用解
10、热作用 发热的机制发热的机制 如图所示如图所示 寒战寒战 肌紧张肌紧张 肌肉运动肌肉运动 内分泌腺活动内分泌腺活动 基础代谢基础代谢 糖类糖类 蛋白蛋白 脂类脂类 不感蒸发不感蒸发 出汗出汗 皮肤血流皮肤血流 体表面积体表面积 衣着衣着 环境条件环境条件 传导、辐射传导、辐射 对流对流 36 37 38 39 35 产热产热 散热散热 下丘脑的体下丘脑的体温调节中枢温调节中枢使产热使产热、散散热平衡热平衡，达达到体温恒定到体温恒定。调定点学说调定点学说 体温调节中枢体温调节中枢 前列腺素前列腺素PG 中性粒细胞或其它细胞中性粒细胞或其它细胞 病原体病原体 毒素及其它毒素及其它 内热原内热原 中
11、枢神经系统中枢神经系统 调定点调定点 产生和释放产生和释放 进入进入（可能是可能是 白介素白介素1）发热机制发热机制 发热发热 非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药【共同药理作用及机制共同药理作用及机制】（一一）解热作用解热作用 发热的机制发热的机制 解热作用的解热作用的机理机理 抑制中枢抑制中枢环氧酶环氧酶，减少减少PG的合成的合成。解热作用的解热作用的特点特点 （1）对各种原因引起的发热均有效对各种原因引起的发热均有效。（2）对体温正常者几乎无影响对体温正常者几乎无影响。氯丙嗪氯丙嗪 （3）仅是对症治疗仅是对症治疗，应同时进行病因治疗应同时进行病因治疗。非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药【共同药理作用及
12、机制共同药理作用及机制】（二二）镇痛作用镇痛作用 作用作用部位部位：外周神经系统外周神经系统 作用作用机制机制：抑制炎症局部的抑制炎症局部的PG合成合成 作用作用特点特点:（1）作用强度比吗啡弱作用强度比吗啡弱;（2）对创伤性剧痛及内脏绞痛无效对创伤性剧痛及内脏绞痛无效（直接刺激感觉神经末梢引起直接刺激感觉神经末梢引起）;（3）对慢性钝痛对慢性钝痛（为伴有为伴有PG增多的炎性疼痛增多的炎性疼痛，如牙痛如牙痛、头痛头痛、神经痛神经痛、肌肉痛等肌肉痛等）效果好效果好;（4）不产生欣快感与成瘾性不产生欣快感与成瘾性。非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药【共同药理作用及机制共同药理作用及机制】（三）（三）抗炎
13、和抗风湿作用抗炎和抗风湿作用 机制机制：抑制炎症时抑制炎症时PG的合成，能减轻红、肿、的合成，能减轻红、肿、热、痛等反应，可明显缓解风湿及类风热、痛等反应，可明显缓解风湿及类风湿性关节炎的症状，但不能根除病因，湿性关节炎的症状，但不能根除病因，也不能阻止病程的发展或并发症的出现，也不能阻止病程的发展或并发症的出现，仅为仅为对症治疗对症治疗。目录 解热镇痛药解热镇痛药 协同作用协同作用（）组胺、缓激肽、组胺、缓激肽、5-HT等释放等释放 PG合成增加合成增加 炎症病灶炎症病灶 扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛致痛 扩张血管、毛细血管通透性增加、扩张血管、毛细血管通透
14、性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏增加白细胞趋化、痛觉增敏 炎症炎症 （红、肿、热、痛）（红、肿、热、痛）非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药【分类分类】非选择性环氧酶非选择性环氧酶(COX)(COX)抑制剂抑制剂 选择性环氧酶选择性环氧酶(COX)(COX)抑制剂抑制剂 ：COXCOX-2 2 水杨酸类水杨酸类 苯胺类苯胺类 吡唑酮类吡唑酮类 其他其他NSAIDs 丙酸类丙酸类 吲哚乙酸类及其衍生物吲哚乙酸类及其衍生物 灭酸类灭酸类 昔康类昔康类 第第2节节 水杨酸类水杨酸类（salicylates）水杨酸类水杨酸类:阿司匹林阿司匹林（aspirin）:乙酰水杨酸乙酰水杨酸 水杨酸钠水杨酸钠 氟苯水杨
15、酸氟苯水杨酸 目录 阿司匹林阿司匹林 对对CoxCox1 1 和和 CoxCox2 2无选择性无选择性【体内过程体内过程】【药理作用及应用药理作用及应用】【不良反应不良反应】阿司匹林阿司匹林【体内过程体内过程】1.口服吸收迅速口服吸收迅速 2.因易被胃肠粘膜因易被胃肠粘膜、肝脏和红细胞中的酯酶水肝脏和红细胞中的酯酶水解解为乙酸和水杨酸为乙酸和水杨酸，故血中主要是水杨酸形式故血中主要是水杨酸形式，并主要以此形式分布到全身各组织器官并主要以此形式分布到全身各组织器官。3 3.水杨酸水杨酸血浆蛋白结合率约血浆蛋白结合率约8080-9090，甲状腺甲状腺激素激素、青霉素青霉素、苯妥英钠苯妥英钠、苯磺唑
16、酮苯磺唑酮、胆红素胆红素、尿酸和其他有机酸类尿酸和其他有机酸类NSAIDs等能竞争性与蛋等能竞争性与蛋白结合白结合。阿司匹林阿司匹林【体内过程体内过程】4.肝药酶代谢肝药酶代谢，与甘氨酸结合与甘氨酸结合，主要以代谢产物主要以代谢产物的形式的形式由肾脏排泄由肾脏排泄。其排泄速度和量与给药剂其排泄速度和量与给药剂量和尿液量和尿液pH值有关值有关。5.5.消除：消除：小剂量：水解生成水杨酸，一级动力学小剂量：水解生成水杨酸，一级动力学 较大剂量：按零级动力学较大剂量：按零级动力学 大剂量长期用药时：代谢产物排出的百分率下降大剂量长期用药时：代谢产物排出的百分率下降，水杨酸的百分率上升水杨酸的百分率上升。碱化尿液可以促进水杨碱化尿液可以促进水杨酸的排出酸的排出。图图.口服阿司匹林口服阿司匹林0.25、1.0、1.5g后的药后的药-时曲线时曲线 25 0.25g 1.0g 1.5g 时间时间(h)主讲：张少卓主讲：张少卓 阿司匹林阿司匹林【药理作用及应用药理作用及应用】解热镇痛解热镇痛 ：轻度疼痛首选药轻度疼痛首选药 常用剂量常用剂量（0.5g）即有显著解热镇痛作用即有显著解热镇痛作用，增强散热