1、第二章 造血与血细胞分化发育一、造血器官与造血微环境 能够生成并支持造血细胞分化、发育、成熟的组织器官称为造血器官。造血器官生成各种血细胞的过程称为造血。1.胚胎期造血 胚胎期可相继分成三个不同的造血期.(1) 中胚叶造血期 此期造血大约在人胚发育第2周末开始，到人胚第9周时止。卵黄囊壁上的胚外中胚层细胞是一些未分化的、具有自我更新能力的细胞，这些细胞聚集成团称血岛。血岛是人类最初的造血中心。(2) 肝脏造血期 始于胚胎第6周，至胚胎第7个月逐渐退化。肝脏造血的发生是由卵黄囊血岛产生的造血干细胞随血流迁移到肝脏后种植到肝脏而引起造血的。3个月6个月的胎肝是体内主要的造血场所。(3) 骨髓造血期
2、 在胚胎第3个月长骨髓已开始造血，随胚胎发育，骨髓造血日趋发育。第8个月时，骨髓造血已高度发育，髓腔中呈现密集的造血细胞灶且各系造血细胞均可见到，缺乏脂肪，这时骨髓成为造血中心，从此肝、脾造血功能减退，骨髓造血迅速增加。胚胎时三个造血阶段不是截然分开，而是互相交替此消彼长的，各类血细胞形成的顺序分别是：红细胞、粒细胞、巨核细胞、淋巴细胞和单核细胞。 2出生后造血器官(1)骨髓造血 出生后在正常情况下，骨髓是唯一产生红细胞、粒细胞和血小板的场所，也产生淋巴细胞和单核细胞。骨髓分为红骨髓和黄骨髓。红骨髓是有活跃造血功能的骨髓。从出生至4岁，全身骨髓的髓腔内均为红骨髓。5岁后随着年龄的增长，红骨髓脂
3、肪化有远心端向近心端发展。至18岁时，红骨髓仅存在于扁平骨、短骨及长管状骨的近心端，如颅骨、胸骨、脊椎骨、肋骨、髂骨以及肱骨和股骨的近心端。黄骨髓 脂肪化的骨髓称为黄骨髓，主要由脂肪细胞组成。健康成人黄骨髓约占骨髓总量的50。黄骨髓仍然保持有造血的潜能，当机体需要时，又可重新转变为红骨髓参与造血，因此正常情况下，骨髓造血的代偿能力较强。(2).淋巴器官造血 在骨髓内，造血干细胞分化出淋巴干细胞，其再分化成T、B淋巴祖细胞。B淋巴祖细胞在骨髓内发育；T祖细胞随血流迁移至胸腺、脾和淋巴结内发育成熟。（3）髓外造血 生理情况下，出生2个月后，婴儿的肝、脾、淋巴结等已不再制造红细胞、粒细胞和血小板。但
4、在某些病理情况下，如骨髓纤维化、骨髓增殖性疾病及某些恶性贫血时，这些组织又可重新恢复其造血功能，称为髓外造血。髓外造血部位也可累及胸腺、肾上腺、腹腔的脂肪、胃肠道等。 3造血微环境 造血微环境是指造血器官实质细胞四周的支架细胞、组织。它包括微血管系统、末梢神经、网状细胞、基质以及基质细胞分泌的细胞因子。二、造血干细胞分化与调控1造血干细胞和祖细胞 造血干细胞是一类具有高度自我更新能力，并有进一步分化能力的最早的造血细胞。造血干细胞具有以下一般特征：多数细胞处于G0期或静止期；绝大多数表达CD34和Thy-1（CD34+Thy-1+）；低表达或不表达CD38和HLA-DR；缺乏系特异系列抗原表面
5、标志。2造血祖细胞 造血祖细胞则是一类造血干细胞分化而来但失去了自我更新能力的过渡性、增殖性细胞群，过去称为定向干细胞。 3造血调节因子及其作用 造血干细胞的调控、增殖、分化过程需要一系列的造血细胞生长因子的参与。（1） 造血正向调控的细胞因子 干细胞因子（SCF）芙来3配体（Flt 3 ligand, FL）即fam样酪氨酸激酶受体3（FLT）。集落刺激因子（colony simulating factors，CSF）是细胞因子中的一大类，有四种主要的类型：粒-单细胞集落刺激因子（CSF-GM）、粒细胞集落刺激因子（CSF-G）、单核细胞集落刺激因子（CSF-M）、巨核细胞集落刺激因子（CS
6、F- Meg）。还有多系集落刺激因子（CSF- Multi）即是白细胞介素3（interleukin3，IL-3）。白细胞介素（interleukin ，IL）。 红细胞生成素（erythropoietin，EPO）血小板生成素（thrombopoietin，TPO）。 其它细胞因子：包括胰岛素样生长因子-1和2 （insulin-like growth factor，IGF）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等。（2）造血负向调控的细胞因子 抑制造血生长因子
7、的称为负调节因子。包括：转化生长因子-（TGF-）；肿瘤坏死因子-、（TNF-、）；白血病抑制因子( LIF )干扰素、（vinterferron 、，IFN-、）；趋化因子（chemokine，CK）。三、血细胞的发育与成熟 1血细胞的增殖 有丝分裂是血细胞分裂的主要形式。在这种增殖中，母细胞有丝分裂后形成的子细胞同时都趋向分化成熟。巨核细胞的增殖与其它系统的增殖不同，其它系统细胞在DNA合成后，随即分裂成两个子细胞。而巨核细胞则是以连续双倍增殖DNA的方式，即细胞核成倍增殖，每增殖一次，核即增大一倍，而胞浆并不分裂，故巨核细胞体积逐渐增大，属多倍体细胞。2血细胞的命名 血细胞按所属系列分六
8、大系统。即红细胞系、粒细胞系、单核细胞系、淋巴细胞系、浆细胞系和巨核细胞系。每一系统又依细胞成熟水平分为原始、幼稚和成熟三个阶段；红系和粒系的幼稚阶段又分为早幼、中幼和晚幼三个阶段；而粒细胞根据胞浆所含颗粒特点的不同，又分为中性、嗜酸性和嗜碱性粒细胞。 3血细胞发育成熟的一般规律 血细胞的发育成熟实际上是一个连续过程，阶段的划分是人为的措施。 4血细胞发育成熟中的形态演变规律 见表2-1。表2-1 血细胞发育成熟中的形态演变规律 幼稚 项 目 原始 成熟 备注细胞大小 大 小 原粒细胞比早幼粒细胞小，巨核细胞由小到大核质比例 大 小核大小 大 小 成熟红细胞核消失核形状 圆 凹陷分叶 有的细胞
9、不分叶核染色质结构 细致 粗糙 疏松 紧密核染色质受色 淡紫色 深紫色 核 膜 不明显 明显 核 仁 显著可见 无胞质量 少 多 淋巴细胞例外胞质颜色 蓝 红 或深蓝 浅蓝胞质颗粒 无 有 粒细胞分化为3种颗粒，有的细胞无颗粒四、细胞凋亡（1）细胞凋亡的基本概念 多细胞生物中，细胞死亡有两种不同的方式。一种是细胞坏死（necrosis），它是细胞在生理过程中意外死亡，这常见于对细胞的侵袭使细胞受到损伤，是一种被动死亡过程。另一种死亡方式称细胞凋亡，是细胞死亡的一种生理形式，是在基因调控下细胞主动死亡过程。表2-2 细胞凋亡和细胞坏死的区别特征细胞凋亡细胞坏死诱发因素特定的或生理性各种病理性细胞
10、数量单个细胞丢失成群细胞死亡质膜完整保持肿胀溶解破坏细胞核固缩啐裂为片断溶解破碎染色质凝集呈半月状模糊疏松线粒体肿胀通透性增加细胞色素c释放肿胀破裂细胞器完整损伤内容物释放无有炎症反应无有核DNA降解为完整倍数大小的片段随机不规则断裂凝胶电泳梯状条带形分散形态（2）细胞凋亡的基因调控 细胞凋亡是在基因调控制下的细胞自我消亡过程。现已证明，与细胞增殖和癌变的原癌基因和抑癌基因都影响细胞凋亡，按其功能分为两类， 一类是启动和促进细胞凋亡的基因如：C-myc、P53、Fos、c-rel、c-jun、Tcl-30、Fas、Rb等，另一种是抑制细胞凋亡的基因如：Bcl-2、Werners、Adenovirus等。但一些细胞外因素也可诱导细胞凋亡，如TNF、辐射及射线等。细胞凋亡基因亦受多种凋亡信号传导途径的调节。