1、 第八章第八章 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）概述概述 炎症炎症:机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程基本病理过程;是机体对感染的一种防御机制是机体对感染的一种防御机制;炎症主要表现为红肿、疼痛等。炎症主要表现为红肿、疼痛等。治疗治疗：甾体抗炎药（糖皮质激素类）甾体抗炎药（糖皮质激素类）非甾体抗炎药非甾体抗炎药 保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用，非甾体抗炎药引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和开发的重点 5060年代 发现非甾体抗炎药的作用机理：抑制环氧合酶（c
2、ycloxygenase，COX），阻断前列腺素（Prostaglandins，PG）的生物合成。70年代初 开发了一批COX-2选择性较强的非甾体抗炎药物，但在应用过程中，其安全性也越来越受到人们的关注 90年代 LOREM IPSUM DOLORLOREM IPSUM DOLOR 非甾体抗炎药的发展非甾体抗炎药的发展 第一节第一节 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制（Mechanism of Action for NSAIDs）一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质（The Metabolism of AA and Inflammatory Mediat
3、or）当细胞膜受刺激时，由磷脂酶当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A2和磷脂酶和磷脂酶C催化细胞膜磷脂催化细胞膜磷脂水解释放花生四烯酸水解释放花生四烯酸(arachidonic acid，AA)花生四烯酸花生四烯酸经经两条途径完成生物转化两条途径完成生物转化 在环氧合酶（在环氧合酶（COX）催化下，氧化代谢成前列腺素（）催化下，氧化代谢成前列腺素（PG）和血栓素（和血栓素（TX）等；）等；在脂氧合酶（在脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）催化下生成白三烯（）催化下生成白三烯（Leukotrienes，LT）。这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。O
4、OCH3COOHCOOHCH3PGG2,PGH2PGs的一般结构炎症COOHCH3环氧合酶AA脂氧合酶COOHOOHCH35-HPETELTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4 LTs图8-1 与炎症有关的花生四烯酸代谢途径OOHTX1前列腺素前列腺素(PG)天然存在的一类含有天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸个碳原子的不饱和脂肪酸，分，分子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团和双键位置的不同，可分为和双键位置的不同，可分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种等九种;具广泛而复杂的生
5、物活性具广泛而复杂的生物活性，其中，其中PGE2、PGI2和和PGD2具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展;PGE2还是最强的致热物质之一，引起体温升高。还是最强的致热物质之一，引起体温升高。2.白三烯白三烯(LT)一类含一类含20个碳原子羟基酸的总称，可分为个碳原子羟基酸的总称，可分为LTA、LTB、LTC、LTD、LTE等。等。调节白细胞功能，调节白细胞功能，LTC4、LTD4和和LTE4可增加血管的通透性，可增加血管的通透性，促进血浆渗出而导致水肿；促进血浆渗出而导
6、致水肿；LTB4是目前所知最强的白细胞是目前所知最强的白细胞趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。此外，在此外，在5-LOX催化下花生四烯酸经代谢可生成催化下花生四烯酸经代谢可生成5-过氧化氢过氧化氢二十碳二十碳-四烯酸（四烯酸（5-HPETE），再经系列代谢生成白三烯。），再经系列代谢生成白三烯。二、非甾体抗炎药的作用靶点二、非甾体抗炎药的作用靶点（Target of NSAIDs）与炎症介质生成相关的酶与炎症介质生成相关的酶:COX LOX 目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是
7、通过抑制这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而达到抗炎作用。达到抗炎作用。1环氧合酶（环氧合酶（Cycloxygenase，COX）COX存在于哺乳动物细胞内质网内，具有很高的活性存在于哺乳动物细胞内质网内，具有很高的活性;1989年年,发现发现COX的同工酶的同工酶COX-2，它和“经典”的，它和“经典”的COX-1一样，能将一样，能将AA氧化成氧化成PGG2并转化成并转化成PGH2，但二，但二者的其他功能有较大的差别者的其他功能有较大的差别;COX-1和和COX-2在结构和序列长度上十分相似，在结构和序列长度上十分相似，COX-1催催化
8、位点的关键氨基酸残基在化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在。中也同样存在。COX-1和和COX-2的主要区别是生理功能不同。的主要区别是生理功能不同。COX-1:原生型酶，在正常状态下存在于胃肠道、肾脏等部位，促进原生型酶，在正常状态下存在于胃肠道、肾脏等部位，促进生理性生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动的合成，调节正常组织细胞的生理活动;COX-2:同工酶，诱生型酶，在正常组织细胞内活性极低，当受炎症同工酶，诱生型酶，在正常组织细胞内活性极低，当受炎症等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位PGs含量含量增
9、加，导致炎症反应和组织损伤。增加，导致炎症反应和组织损伤。临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制COX-1，引起胃肠，引起胃肠道溃疡道溃疡;对对COX-2的选择性抑制有望消除由于对的选择性抑制有望消除由于对COX-1的抑制的抑制而产生的胃肠道损伤等副作用。而产生的胃肠道损伤等副作用。2.脂氧合酶脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）花生四烯酸的另一条代谢途径是经花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-脂氧合酶催化生成脂氧合酶催化生成白三烯白三烯;白三烯类化合物也是一类炎症介质，其中白三烯类化合物也是一类炎症介质，其中LTC4、LTD4、LTE4是过敏性慢反应物
10、质的主要成分，能增加血管是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透性，促进血浆渗出。通透性，促进血浆渗出。COX和和5-LOX催化的代谢产物存在一定平衡制约催化的代谢产物存在一定平衡制约;设计对环氧合酶和脂氧合酶双重抑制剂，有望提高疗效，避免设计对环氧合酶和脂氧合酶双重抑制剂，有望提高疗效，避免COX抑制剂引发的副作用抑制剂引发的副作用;开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一。磷磷脂脂磷磷脂脂酶酶甾甾体体抗抗炎炎药药花花生生四四烯烯酸酸（AA）脂脂氧氧合合酶酶抑抑制制剂剂脂脂氧氧合合酶酶（非非甾甾体体抗抗炎炎药药）白白
11、三三烯烯类类（LTs）环环氧氧合合酶酶环环氧氧合合酶酶抑抑制制剂剂（非非甾甾体体抗抗炎炎药药）前前列列腺腺素素（PGs）非非甾甾体体抗抗炎炎药药物物作作用用机机理理示示意意图图第二节第二节 解热镇痛药解热镇痛药（Antipyretic Analgesics）解热镇痛药解热镇痛药:作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常而不影响正常人的体温。的体温降至正常而不影响正常人的体温。对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛慢性钝痛效果较效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的好，而对创伤性剧痛及内脏平滑
12、肌痉挛引起的绞痛无效绞痛无效。化学结构化学结构:苯胺类苯胺类、水杨酸类水杨酸类、吡唑酮类吡唑酮类 除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作用。用。乙酰苯胺乙酰苯胺，俗称退热冰俗称退热冰，1886年年，用于解热镇痛用于解热镇痛,毒性较大毒性较大，被淘汰被淘汰。HNCH3OC2H5OHNCH3OHOHNCH3O体内代谢NH2HO羟基醚化体内代谢具解热镇痛，但毒性大具解热镇痛，但毒性大 非那西汀（非那西汀（Phenacetin），解热），解热镇痛作用增强，曾广泛用于临床，镇痛作用增强，曾广泛用于临床，致癌作用等，各国先后废除，我致癌作用等，
13、各国先后废除，我国国1983年淘汰。年淘汰。对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑，扑热息痛）热息痛）,毒性及副作用都较低，临毒性及副作用都较低，临床上广泛用于镇痛和退烧床上广泛用于镇痛和退烧 一、苯胺类（一、苯胺类（Anilines）对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（Paracetamol）化学名化学名:N-(4-羟基苯基羟基苯基)-乙酰胺，又名扑热息痛。乙酰胺，又名扑热息痛。临床用途临床用途:解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体;多种抗感冒复方制剂的活性成分。多种抗感冒复方制剂的活性成分。HNCH3OHO弱酸性，在空气中稳定，水溶液的稳定
14、性与溶液的弱酸性，在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的pH有关有关 pH 6时最稳定，半衰期可达时最稳定，半衰期可达21.8年（年（25）在酸及碱性条件下，稳定性较差在酸及碱性条件下，稳定性较差 在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化降解，生成亚胺醌，颜色逐渐变深，在降解，生成亚胺醌，颜色逐渐变深，在贮存及制剂过贮存及制剂过程程要特别注意。要特别注意。HONH2ONHHOHNCH3O对乙酰氨基酚的合对乙酰氨基酚的合 成成:方法一方法一 方法二方法二 方法三方法三 HONO2HONH2HONHCH3OHNO3H2SO4Fe,HClCH3COO
15、HHOAc2OH2NOH HClHOHOHONHCH3OHOCH3OCH3NOHHONHCH3OHOPPAH3CNO2HONHCH3OHONCH3OOHONCH3O葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合物物硫硫酸酸酯酯结结合合物物N-羟羟基基乙乙酰酰氨氨基基酚酚N-乙乙酰酰基基亚亚胺胺醌醌 对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚的的代代谢谢途途径径ONHCH3OONHCH3OGluSOHOO主主要要主主要要少少量量谷谷胱胱甘甘肽肽HONHCH3O谷谷胱胱甘甘肽肽以以硫硫醚醚氨氨酸酸或或半半胱胱氨氨酸酸结结合合物物形形式式经经肾肾脏脏排排泄泄HONHCH3OSHOOHNCH3ON-乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸HONHCH3
16、O肝肝蛋蛋白白肝肝坏坏死死,肾肾衰衰竭竭肝肝蛋蛋白白二、水杨酸类（二、水杨酸类（Salicylic acids）水杨酸（水杨酸（Salicylic acid）,人类最早使用的药物之一人类最早使用的药物之一;酸性较强（酸性较强（pKa 3.0），），胃肠道刺激性较大胃肠道刺激性较大;1859年年,首次合成乙酰水杨酸，首次合成乙酰水杨酸，1899年应用年应用于于临床，命名为阿司匹林临床，命名为阿司匹林（Aspirin）;阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。孔。COOHOHOCH3OCOOH 水杨酸水杨酸 阿司匹林阿司匹林 阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物降低降低对胃肠道的刺激性对胃肠道的刺激性 CONH2OHCOO-OCOCH32AlOH2+COO-OCOCH3H3NCH(CH2)4NH3COO-+阿阿司司匹匹林林铝铝赖赖氨氨匹匹林林,吸吸收收良良好好，胃胃肠肠道道