1、 第六章第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药 (Antipyretic Analgesics(Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiand Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs)inflammatory Drugs)解热镇痛药兼有抗炎作用。解热镇痛药兼有抗炎作用。非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)(NSAIDs)兼有镇兼有镇痛和解热作用。少数药物如扑痛和解热作用。少数药物如扑热息痛只有解热、镇痛作用，热息痛只有解热、镇痛作用，而无抗炎之作用。而无抗炎之作用。第一节第一节 解热镇痛药解
2、热镇痛药 (Antipyretic Analgesics)(Antipyretic Analgesics)解热镇痛药作用于下丘脑的体温解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢调节中枢,使体温正常，而正常者无使体温正常，而正常者无影响。前列腺素（影响。前列腺素（prostaglandineprostaglandine，PG PG）是导致发热的物质，因此本药）是导致发热的物质，因此本药是抑制是抑制PGPG在下丘脑的生物合成。是通在下丘脑的生物合成。是通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。发热也有其他因素，主要是发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白细胞致热源受细胞内内源
3、性白细胞致热源受各种因素刺激后的释放。各种因素刺激后的释放。解热解热镇痛药只对外周痛（钝痛）起镇痛药只对外周痛（钝痛）起作用，对创伤性剧痛和内脏痛作用，对创伤性剧痛和内脏痛无效。无成瘾性。无效。无成瘾性。本教材将水杨酸类，苯胺类本教材将水杨酸类，苯胺类和吡唑酮类列为解热镇痛药。和吡唑酮类列为解热镇痛药。水杨酸水杨酸类类 乙酰水杨酸乙酰水杨酸(阿斯匹林，阿斯匹林，Aspirin)Aspirin)，2 2-（乙酰氧基）苯甲酸，（乙酰氧基）苯甲酸，2 2-（acetyloxyacetyloxy）benzoic acidbenzoic acid，是水杨酸是水杨酸类的代表。水杨酸类的代表。水杨酸1838
4、1838年从植物中年从植物中提取获得，提取获得，18601860年合成，年合成，18751875年应年应用于临床。用于临床。18991899年开始应用年开始应用AspirinAspirin，其镇痛作用比水杨酸小。其镇痛作用比水杨酸小。OCOCH3COOHAcetylsalicylate 当人们发现当人们发现aspirinaspirin在体内代谢在体内代谢成水杨酸后，又回过头来研究水杨成水杨酸后，又回过头来研究水杨酸的各种盐类，酯类和酰胺类。如酸的各种盐类，酯类和酰胺类。如阿司匹林铝阿司匹林铝 ,赖氨匹林赖氨匹林(Lysine(Lysine acetylsalicylate),acetylsal
5、icylate),贝诺酯贝诺酯(Benorilate)(Benorilate)等。等。结构改造的另一方面是结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比如水杨酸的衍生物比如二氟尼二氟尼柳柳(Diflunisal)(Diflunisal)。二氟尼柳。二氟尼柳19751975年由年由MerckMerck研制。作用为研制。作用为阿司匹林的阿司匹林的4 4倍，作用时间长倍，作用时间长(8(8-12h),12h),刺激性小，已收入刺激性小，已收入多国药典。多国药典。OHCOOHFFDiflunisal aspirinaspirin小剂量时可抑制血小板小剂量时可抑制血小板中血栓素中血栓素TXA2TXA2的合成，具备
6、预防血的合成，具备预防血栓形成的作用，大大拓宽了它的应栓形成的作用，大大拓宽了它的应用前景。经过一个多世纪，仍然没用前景。经过一个多世纪，仍然没有其它药可以取代其位置。但大剂有其它药可以取代其位置。但大剂量口服时，引起胃肠刺激，甚至胃量口服时，引起胃肠刺激，甚至胃出血，主要是游离羧基的作用。出血，主要是游离羧基的作用。阿司匹林阿司匹林易水解易水解,受受pHpH影响很影响很大，氧化后颜色逐渐加深，由粉大，氧化后颜色逐渐加深，由粉-红红-黑。黑。OCOCH3COOHOHCOOHOHCOOHOHOHCOOHOHOCOOHOOHCOOHHOHOOCOCOOHOOH蓝或黑色 AspirinAspirin
7、的水溶液的水溶液加热放冷加热放冷，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。可作为杂质检查的方法。可作为杂质检查的方法。OHOOHFe+3OOOHFe/3阿司匹林的合成阿司匹林的合成 OHCOOHOCOCH3COOHAc2O+H2SO470 75 CSynthesis of Aspirin本品合成常产生的杂质有三种：本品合成常产生的杂质有三种：1.1.水杨酸；水杨酸；2.2.乙酰水杨酸酐。乙酰水杨酸酐。3.3.酯类酯类(三种三种)；OHOOO2OOOOOOO乙酰水杨酸酐，可引起过敏，乙酰水杨酸酐，可引起过敏，含量不能超过含量不能超过0.003%0.003%原料水杨酸可能带入脱
8、羧产原料水杨酸可能带入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯，与原料物苯酚和水杨酸苯酯，与原料醋酸酐酰化，成醋酸酐酰化，成乙酸苯酯和水乙酸苯酯和水杨酸苯酯杨酸苯酯。另外苯酚和水杨酸苯酯又另外苯酚和水杨酸苯酯又可反应成乙酰可反应成乙酰水杨酸苯酯水杨酸苯酯。三。三者不溶于碳酸钠，药典规定应者不溶于碳酸钠，药典规定应检查碳酸钠中的不溶物。检查碳酸钠中的不溶物。OHOOOOOOOOHOOOOOOOOHOOHOH2.2.苯胺类苯胺类 对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚，扑热息痛扑热息痛(Paracetamol)(Paracetamol)。18861886年发现年发现乙酰苯乙酰苯胺（胺（acetanilideacetanili
9、de）具有解热镇痛具有解热镇痛作用，后来发现可以引起高铁血红作用，后来发现可以引起高铁血红蛋白和黄疸。由于毒性太大已停用蛋白和黄疸。由于毒性太大已停用 为了降低副作用，醚化后产物为了降低副作用，醚化后产物非那西丁非那西丁(Phenacetin),(Phenacetin),曾用于临曾用于临床，与床，与扑热息痛扑热息痛，咖啡因成复方名，咖啡因成复方名为为APCAPC。扑热息痛。扑热息痛(Paracetamol)(Paracetamol)毒毒性小于非那西丁，目前仍广泛应用性小于非那西丁，目前仍广泛应用于临床。但也有报道有致肝肿瘤，于临床。但也有报道有致肝肿瘤，安全性值得注意。扑热息痛是乙酰安全性值得
10、注意。扑热息痛是乙酰苯胺和非那西丁苯胺和非那西丁(Phenacetin)(Phenacetin)的代的代谢物。谢物。NHCOCH3NHCOCH3OHParacetamolNHCOCH3OPhenacetinAcetanilide 合成与代谢合成与代谢 扑热息痛在体内代谢时主要是结扑热息痛在体内代谢时主要是结合反应，合反应，5555-75%75%与葡萄糖醛酸结合，与葡萄糖醛酸结合，2020-24%24%与硫酸结合，少许与与硫酸结合，少许与(乙酰乙酰)半光氨酸结合半光氨酸结合(巯基与酚的巯基与酚的a a-位结位结合合)。NO2HOFe，HClNH2HOAcOHNHCOCH3OH与三氯化铁呈色，药典
11、规定应检与三氯化铁呈色，药典规定应检查对氨基酚查对氨基酚 第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 (Nonsteroidal Anti(Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents)inflammatory Agents)炎症是机体的防御，表现为红肿与炎症是机体的防御，表现为红肿与疼痛。疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢是其抗炎、解热和镇痛的主的代谢是其抗炎、解热和镇痛的主要机制。除苯胺类以外，其他均有要机制。除苯胺类以外，其他均有抗炎、抗风湿作用，可用于治疗风抗炎、抗风湿作用，可用于治疗风湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾湿、类风湿性关节炎
12、等胶原组织疾病。病。1.1.吡唑酮类吡唑酮类与与3,53,5-吡唑二酮类吡唑二酮类 3 3-吡唑酮：安替比林，吡唑酮：安替比林，18841884年在奎宁类似物的研究中偶然发现。年在奎宁类似物的研究中偶然发现。后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比林，为增大水溶性得安乃近。该类林，为增大水溶性得安乃近。该类药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症，已少用。减少症，已少用。NNORMeMeAntipyrine,R=H;Aminopyrine,R=-NMe2Analgin,R=-N(Me)CH2SO3Na 3,53,5-吡唑二酮类吡唑二酮类 19461
13、946年合成保泰松年合成保泰松(Phenylbutazone),(Phenylbutazone),发现解热镇痛作发现解热镇痛作用弱，抗炎作用强。是关节炎治疗用弱，抗炎作用强。是关节炎治疗的一大突破。副作用是胃肠刺激、的一大突破。副作用是胃肠刺激、过敏、肝脏和对血象的影响。过敏、肝脏和对血象的影响。NNOOPhenylbutazone羟基保泰松羟基保泰松(羟布宗羟布宗)为为保泰松的活保泰松的活性代谢物，性代谢物，19611961年发现年发现有良好的抗有良好的抗炎作用，毒炎作用，毒性等副作用性等副作用轻，较前者轻，较前者更为常用。更为常用。NNOOOxyphenylbutazoneOHNNOOSO
14、sulfinpyrazone磺吡酮-酮保泰松酮保泰松(-ketophenylbutazone)ketophenylbutazone)NNOOO构效关系构效关系:活性与活性与4 4位位H H的酸性关系密切。的酸性关系密切。MetabMetab.:主要是主要是氧化氧化(苯环和侧链苯环和侧链)和结和结合反应。合反应。NNOONNOONNOOOHOC6H9O6NNOOOHNNOONNOOOOHOH保 泰 松羟 基 保 泰 松羟 布 宗酮 基 保 泰 松2.2.吲哚乙酸类吲哚乙酸类 5 5-HTHT可能为炎症化学致痛物质，可能为炎症化学致痛物质，其生物来源是色氨酸其生物来源是色氨酸(Tryptophen
15、)(Tryptophen)，如风湿患者的体内色氨酸的代谢水如风湿患者的体内色氨酸的代谢水平偏高。平偏高。NHNH2HOtryptophanNHNH2HOserotoninCOOH 基于此考虑，合成了一系列吲基于此考虑，合成了一系列吲哚类衍生物哚类衍生物(350)(350)来对抗来对抗5 5-HTHT，从中，从中发现了发现了吲哚美辛吲哚美辛(Indomethacin)(Indomethacin)。吲哚美辛为强力镇痛消炎药，但其吲哚美辛为强力镇痛消炎药，但其作用机理是抑制作用机理是抑制PGPG的生物合成。的生物合成。NMeCOOHMeOO51ClIndomethacinMeCOOHF51HSOMe
16、Sulindac 后发现了系列衍生物，包括后发现了系列衍生物，包括舒林舒林酸等酸等,后者系前体药物后者系前体药物(亚砜代谢亚砜代谢成硫成硫醚醚)，已收入多国药典。，已收入多国药典。吲哚美辛的代谢吲哚美辛的代谢以脱甲基，脱以脱甲基，脱苯甲酸，与苯甲酸，与gluglu结合为主。结合为主。NMeOO51ClIndomethacinOHONMeOOClOGluONMeHOOClOHONHMeO 51OHONHMeHO 51OHONHMeHO 51OGluOIndomethacin的的 代代 谢谢3.3.芳基丙酸类芳基丙酸类 研究植物生长刺激剂时发现一研究植物生长刺激剂时发现一些芳基乙酸类有抗炎作用，引入疏些芳基乙酸类有抗炎作用，引入疏水基水基(isobutyl)(isobutyl)，活性增加，活性增加,异丁异丁基苯乙酸基苯乙酸(Ibufenac)(Ibufenac)成为第一个上成为第一个上市的这类药物。市的这类药物。COOHMeMeIbufenac 后发现在后发现在a a-位引入甲基，位引入甲基，布洛芬布洛芬(Ibuprofen)(Ibuprofen)活性增加，毒性下降，活性增加，毒性下降，临