1、第三章第三章 药物效应动力学药物效应动力学 药物基本作用药物基本作用 作用作用:药物对机体细药物对机体细胞的胞的初始初始作用，是产生作用，是产生效应的起因（特异性）效应的起因（特异性）药物效应药物效应 机体细胞对药物作用的反机体细胞对药物作用的反应（选择性），表现为细应（选择性），表现为细胞功能的改变：胞功能的改变：兴奋兴奋 (亢亢进进),),抑制抑制(麻痹麻痹)和和衰竭衰竭 药物作用的选择性药物作用的选择性 药物对不同组织器官在作用药物对不同组织器官在作用性质和作用强度上的差异性质和作用强度上的差异 选择性选择性高高，针对性，针对性强强，应，应用范围用范围小小，不良反应，不良反应少少 选择性
2、选择性低低，针对性，针对性差差，应，应用范围用范围广广，不良反应，不良反应多多 药物作用的效果药物作用的效果 药物作用的效果具药物作用的效果具有有两重性两重性 治疗效应治疗效应 不良反应不良反应 治疗效果治疗效果 也称疗效也称疗效 用药物治疗某种疾病用药物治疗某种疾病的良性效果，使机体的良性效果，使机体恢复正常恢复正常 1对因治疗对因治疗(治本治本)能消除原发致病因子的药物能消除原发致病因子的药物。2.对症治疗对症治疗(治标治标)仅能改善症状的药物。仅能改善症状的药物。急则治其标，缓则治其本急则治其标，缓则治其本 标本兼治。标本兼治。不良反应不良反应 与用药目的无关，并给病与用药目的无关，并给
3、病人带来不适或痛苦的反应人带来不适或痛苦的反应 包括：包括：副作用、毒性反应、副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态后遗效应、停药反应、变态反应和特异质反应反应和特异质反应 副作用副作用 治疗剂量下治疗剂量下发生的与治疗目的发生的与治疗目的无关的效应，与选择性低有关无关的效应，与选择性低有关 （1）常用剂量下发生的常用剂量下发生的。（2）一般不太严重一般不太严重。（3）难以避免的难以避免的。（4）可以预知的可以预知的。口干 唾液分泌 扩瞳 抑制瞳孔括约肌 心率 解除迷走神经对心脏的抑制 解痉 内脏平滑肌松弛 阿 托 品 M受体阻断药 毒性反应毒性反应 剂量剂量过大过大或蓄积或蓄积过多过多时
4、发生时发生的危害性反应，包括的危害性反应，包括急性毒急性毒性性、慢性毒性慢性毒性以及以及特殊毒性特殊毒性反应（反应（三致三致：致癌、致畸、：致癌、致畸、致突变）致突变）特点特点（1 1）剂量过大时发生的剂量过大时发生的 （2 2）一般比较严重一般比较严重 （3 3）可以避免的可以避免的 （4 4）可以预知的可以预知的 后遗效应后遗效应 停药后停药后血药浓度已降到阈水平血药浓度已降到阈水平以下时残留的药理效应，如长以下时残留的药理效应，如长期使用糖皮质激素停药后的肾期使用糖皮质激素停药后的肾上腺皮质功能低下上腺皮质功能低下 停药反应停药反应 长期使用某药，长期使用某药，突然停突然停药时原有疾病症
5、状迅速药时原有疾病症状迅速重现或加重。又称重现或加重。又称回跃回跃反应反应。变态反应变态反应 也称过敏反应也称过敏反应 常见于常见于过敏体质者，过敏体质者，非肽类药非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，引起的免疫反应为抗原后，引起的免疫反应 其性质与药物原有效应无关，其性质与药物原有效应无关，其严重程度与其严重程度与剂量无关剂量无关.机理机理 D +P DP （半抗原）（半抗原）（全抗原）（全抗原）仅见于少数特异质病人，仅见于少数特异质病人，很小量即可引起。很小量即可引起。特异质反应特异质反应 少数特异体质病人对某些药物特少数特异体质病人对某些药物特别敏感的反应
6、，为药理遗传异常别敏感的反应，为药理遗传异常所致所致 不是免疫反应，是一类先天遗传不是免疫反应，是一类先天遗传异常所致的反应异常所致的反应 药物剂量与效应的关系药物剂量与效应的关系 量效曲线量效曲线 量反应曲线量反应曲线 质反应曲线质反应曲线 安全性评价安全性评价 治疗指数治疗指数 安全范围安全范围 量效关系量效关系 药物的药理效应与剂量在药物的药理效应与剂量在一定范围内一定范围内成成正相关正相关关系关系，这就是剂量这就是剂量效应关系效应关系 简称简称量量效效关系关系 量效曲线量效曲线 以以效应效应为纵坐标，为纵坐标，药药物剂量物剂量或或药物浓度药物浓度为横为横坐标所作的曲线，坐标所作的曲线，
7、称称量量效效曲线曲线 量反应量反应 药理效应强弱为连续增药理效应强弱为连续增减的量变。可以用具体减的量变。可以用具体数值表示。数值表示。例如：心率、血压等。例如：心率、血压等。量反应的量效曲线量反应的量效曲线 以以效应强度效应强度为纵坐标，为纵坐标，药物剂量药物剂量或或药物浓度药物浓度为横为横坐标，可获得坐标，可获得直方双曲线直方双曲线 如将浓度取对数值，曲如将浓度取对数值，曲线为典型的对称线为典型的对称“S S”型型.量反应量效曲线量反应量效曲线 ECmin EC50 Emax KD PD2 效能与效价效能与效价 质反应质反应 全无，阳性阴性表示者全无，阳性阴性表示者 用累加阳性率与对数剂量
8、（或用累加阳性率与对数剂量（或浓度）作图也呈典型对称浓度）作图也呈典型对称S S型质型质反应量效曲线反应量效曲线 累加量效累加量效 曲线曲线 EDminEDmin ED50ED50 LD50LD50 频数分布频数分布 曲线曲线 质反应量效曲线质反应量效曲线 治疗指数治疗指数(TI)(TI)TI=LD50/ED50TI=LD50/ED50 安全范围安全范围(SM)(SM)SM SM ED95 LD5ED95 LD5的距离的距离 治疗指数治疗指数(TI)(TI)其值越大越安全。但有时其值越大越安全。但有时并不可靠。并不可靠。图图3-4 药物药物A和和B的效应和毒性的量效曲线的效应和毒性的量效曲线
9、两药的两药的LD50/ED50相等，但相等，但B药的毒性药的毒性 A药药 LD/ED9 或或 LD5/ED95 （或（或 距离）距离）衡量安全性，更可靠。衡量安全性，更可靠。药物药物-受体作用机制受体作用机制 受体受体 配体配体 亲和力亲和力 内在活性内在活性 受体受体 细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分 能识别周围环境中某种微量化学物能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合质，首先与之结合 并通过中介的信息转导与放大系统，并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应触发相应的生理反应或药理效应.配体：配体：能与受体特异性结合的物质，能与受体特异
10、性结合的物质，也称第一信使也称第一信使 内源性配体内源性配体：机体内本来存在的配机体内本来存在的配体：神经递质、激素。体：神经递质、激素。亲和力亲和力:配体与受体结合的能力配体与受体结合的能力 内在活性：内在活性：配体与受体结合后，产生配体与受体结合后，产生效应的能力效应的能力 受体（与配体结合）的特性受体（与配体结合）的特性 高度特异性高度特异性：只能与化构特异性：只能与化构特异性 配体结合配体结合 高度亲和力（灵敏性）高度亲和力（灵敏性）：药物易与：药物易与之结合，小量引起明显效应之结合，小量引起明显效应 饱和性饱和性：说明受体有限：说明受体有限 可逆性可逆性：解离成受体和原药（多数）：解
11、离成受体和原药（多数）多样性多样性：受体亚型：受体亚型 k1 D+R DR k2 Kd=DR/DR If RT=R+DR R=RT-DR DR D RT Kd+D=基于占领学说的基于占领学说的 DRUG-RECEPTOR 相互作用相互作用 EFFECT effect Max.effect=effect DR D Max.effect RT Kd+D=D=Kd 时时=0.5 DR RT 当当DKD时，时，DR/RT=100%，达最大效能，达最大效能，即即DRmax=RT。解离常数解离常数 Kd：解离常数，引起：解离常数，引起50%最大最大效应时的药物剂量效应时的药物剂量 Kd 越大，药物与受体的
12、亲和力越大，药物与受体的亲和力越小，即二者成反比。越小，即二者成反比。亲和力指数亲和力指数 pDpD2 2=K=Kd d 的负对数的负对数 其值与亲和力成正比其值与亲和力成正比 激动药激动药 agonistagonist 激动相应受体，既有激动相应受体，既有亲和力亲和力又有又有内在活性内在活性 a=1a=1 亲和力及内在活性对量效曲线的影响亲和力及内在活性对量效曲线的影响 -不同药物比较不同药物比较 亲和力相等，内在活性越大，亲和力相等，内在活性越大，效能越高效能越高 拮抗药拮抗药(antagonist)有亲和力有亲和力但但无内在活性无内在活性(a=a=0)竞争性拮抗药竞争性拮抗药 与激动药互
13、相竞争同一受体，其与激动药互相竞争同一受体，其与受体结合为可逆，可使激动药与受体结合为可逆，可使激动药的量效曲线平行右移。的量效曲线平行右移。EmaxEmax不变不变 拮抗参数（拮抗参数（pA2）:当激动药与拮抗药并用时，当激动药与拮抗药并用时，拮抗药使拮抗药使加倍加倍（2 2）浓度）浓度A A2 2的激动药仅引起原浓度的激动药仅引起原浓度激动药的效应水平。此时，激动药的效应水平。此时，拮抗药摩尔浓度的负对数值拮抗药摩尔浓度的负对数值为为pApA2 2。意义意义 1.pA2越大，拮抗作用越强越大，拮抗作用越强.2.可以判断激动药的性质：如两可以判断激动药的性质：如两种激动药被同一拮抗药拮抗，且
14、种激动药被同一拮抗药拮抗，且二者二者pA2相近，则说明此二激动药相近，则说明此二激动药是作用于同一受体是作用于同一受体.非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂 对激动剂产生不可逆性对激动剂产生不可逆性拮抗的拮抗剂拮抗的拮抗剂 特点：量效曲线右移，特点：量效曲线右移，EmaxEmax压低压低 激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药 激动药激动药 剂量比剂量比 对数浓度（激动药对数浓度（激动药）最最大大效效应应（%）激动药激动药 药物的对数浓度药物的对数浓度 最最大大效效应应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 两种拮抗剂两种拮抗剂对激动剂量效曲线的影响对激动剂量
15、效曲线的影响 A A图：降低亲和力，但不降低内在活性；图：降低亲和力，但不降低内在活性；曲线平行右移，但曲线平行右移，但E Em ma ax x不变不变竞争性竞争性 B B图：图：亲和力和内在活性均降低；曲线亲和力和内在活性均降低；曲线右下移，右下移，E Em ma ax x降低降低非竞争性非竞争性 部分激动剂部分激动剂 与受体有一定的亲和力，但与受体有一定的亲和力，但内在活性有限，内在活性有限，与受体结合与受体结合后仅产生较弱效应的配体后仅产生较弱效应的配体 具有激动剂和拮抗剂的双具有激动剂和拮抗剂的双重特性重特性 部分激动药部分激动药特点特点 单独存在为弱激动剂，与单独存在为弱激动剂，与一
16、定量激动剂同时存在时一定量激动剂同时存在时其效应表现为：其效应表现为：小剂量时，与激动剂协同；小剂量时，与激动剂协同；大剂量时，与激动剂大剂量时，与激动剂拮抗。拮抗。作用于同一受体的药物分类作用于同一受体的药物分类 亲和力亲和力 效应力效应力 完全激动药完全激动药 强强 强（强（=1=1）部分激动药部分激动药 强强 弱（弱（0 0 1 1）拮抗药拮抗药 强强 无（无（=0=0）二类药合用时互相竞争二类药合用时互相竞争 受体类型受体类型 1.G1.G蛋白耦联受体蛋白耦联受体 2.2.配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体 3.3.酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体 4.4.细胞内受体细胞内受体 5.5.其它酶类受体其它酶类受体 第一信使第一信使 多肽类激素、神经递质及细胞因多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。子等细胞外信使物质。与细胞膜表面的特异受体结合，与细胞膜表面的特异受体结合，激活受体引起生物学效应。激活受体引起生物学效应。G-蛋白 cAMP cGMP 肌醇磷脂 Ca2+第二信使第二信使 为为第一信使作用于靶细胞后在第一信使作用于靶细胞后在细胞浆内产生的信使分子。细胞浆内产