1、第十章第十章 治疗中枢神经治疗中枢神经 系统退行性疾病药系统退行性疾病药 南阳医学高等专科学校南阳医学高等专科学校 李玲李玲 学习目标学习目标 l熟悉熟悉左旋多巴的体内过程、药理作用、左旋多巴的体内过程、药理作用、临床应用、不良反应及注意事项。临床应用、不良反应及注意事项。2了解了解卡比多巴及苯海索的抗帕金森病卡比多巴及苯海索的抗帕金森病作用特点和临床应用。作用特点和临床应用。3了解了解其他抗帕金森病药及治疗阿尔茨其他抗帕金森病药及治疗阿尔茨海默病药的作用特点和临床应用。海默病药的作用特点和临床应用。第一节第一节 抗帕金森病抗帕金森病 患帕金森综合征的拳王阿里，患帕金森综合征的拳王阿里，颤抖着
2、点燃亚特兰大奥运会主火炬颤抖着点燃亚特兰大奥运会主火炬 帕金森氏病帕金森氏病：慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。老年人多发老年人多发 三个三个主要症状主要症状：1.静止性震颤静止性震颤 2.肌僵直肌僵直 3.运动迟缓运动迟缓 4.共济失调共济失调 此外还常有智能减退、痴呆及此外还常有智能减退、痴呆及记忆障碍等症状记忆障碍等症状 药物药物：拟多巴胺药和中枢抗胆碱药拟多巴胺药和中枢抗胆碱药 多巴胺能神经元和胆碱多巴胺能神经元和胆碱能神经元处于平衡之中能神经元处于平衡之中，共同调节运动机能。，共同调节运动机能。帕金森氏病患者黑质有帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺
3、能神经病变，使多巴胺能神经元中元中多巴胺含量降低多巴胺含量降低，多巴胺多巴胺神经功能减弱神经功能减弱，胆碱能神经功能胆碱能神经功能占优势占优势,产生肌张力增高的症状产生肌张力增高的症状.一一、拟多巴胺类药物拟多巴胺类药物 左旋多巴左旋多巴 由酪氨酸羟化而来，是体内合成由酪氨酸羟化而来，是体内合成NA的中间物。的中间物。【药动学】【药动学】吸收吸收：口服吸收容易口服吸收容易 代谢代谢：肝脏、心、肾、肠中多巴脱羧酶代谢为多巴胺，肝脏、心、肾、肠中多巴脱羧酶代谢为多巴胺，1%进入中枢而发挥作用。进入中枢而发挥作用。-甲基多巴肼甲基多巴肼可提高作用可提高作用.排泄排泄：肾脏肾脏 1.抗帕金森病抗帕金森
4、病:被黑质多巴胺能神经元摄取被黑质多巴胺能神经元摄取，脱羧为多巴胺脱羧为多巴胺 补充递质补充递质。用于治疗帕金森氏病用于治疗帕金森氏病。特点特点:对其他原因引起的帕金森综合征有效对其他原因引起的帕金森综合征有效。对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效 (原因：氯丙嗪阻断原因：氯丙嗪阻断DA受体受体)。2.肝昏迷肝昏迷：伪递质学说；：伪递质学说；不能改善肝功能。不能改善肝功能。【作用与用途】【作用与用途】轻症较好，重症较差，治疗效果与残存神经元数量有关轻症较好，重症较差，治疗效果与残存神经元数量有关 肌肉僵直、运动困难好，震颤差肌肉僵直、运动困难好，震颤差 起效慢，药后起效
5、慢，药后23周。最大疗效周。最大疗效16个月。个月。消化道症状：消化道症状：80%与与CTZ有关。有关。体位性低血压、心律失常、体位性低血压、心律失常、精神症状精神症状：兴奋，焦虑等。：兴奋，焦虑等。舞蹈症舞蹈症 开关反应开关反应 【不良反应】【不良反应】作用作用：是较强的：是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂芳香氨基酸脱羧酶抑制剂 抑制多巴在抑制多巴在外周转化外周转化为多巴胺。为多巴胺。与左旋多巴合用，提高脑内多巴胺的与左旋多巴合用，提高脑内多巴胺的 浓度，减少左旋多巴的用量。浓度，减少左旋多巴的用量。卡比多巴卡比多巴 溴隐亭溴隐亭 特点特点：是多巴胺受体是多巴胺受体激动剂激动剂。用于：帕金森
6、氏病，疗效与左旋多巴相似用于：帕金森氏病，疗效与左旋多巴相似.肢端肥大症（抑制生长素分泌肢端肥大症（抑制生长素分泌 金刚烷胺金刚烷胺 特点特点：1.作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。与作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。应。2.起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。溴隐亭溴隐亭、金刚烷胺金刚烷胺 苯海索苯海索(安安坦坦)特点：作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺特点：作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺 对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差对震颤疗
7、效较好，对僵直及运动迟缓较差 对抗精神病药所致的帕金森氏综合征有效对抗精神病药所致的帕金森氏综合征有效 用于轻症患者用于轻症患者 不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿尿潴留等潴留等。二二、中枢抗胆碱药、中枢抗胆碱药 病例讨论病例讨论 患者，男，患者，男，68岁。于岁。于5年前出现右上肢不自主震颤，以手指年前出现右上肢不自主震颤，以手指表现明显，用力持物及夜间睡眠时震颤消失。近表现明显，用力持物及夜间睡眠时震颤消失。近2年来右上年来右上肢震颤加重，且左上肢亦出现轻度震颤，服用苯海索肢震颤加重，且左上肢亦出现轻度震颤，服用苯海索(1mg，3次日次日)2个月
8、，症状无明显变化，因排尿不畅而停用。个月，症状无明显变化，因排尿不畅而停用。1年年前出现四肢僵硬、行动迟缓、表情呆板、言语减少，伴有记前出现四肢僵硬、行动迟缓、表情呆板、言语减少，伴有记忆力、计算力下降。体格检查：神志清醒，表情淡漠，双上忆力、计算力下降。体格检查：神志清醒，表情淡漠，双上肢可见静止性震颤，左手可见“搓丸样”动作，四肢肌张力肢可见静止性震颤，左手可见“搓丸样”动作，四肢肌张力稍增强，“慌张步态”，浅感觉正常，双侧巴氏征阴性。脑稍增强，“慌张步态”，浅感觉正常，双侧巴氏征阴性。脑CT示轻度脑萎缩。示轻度脑萎缩。诊断：特发性帕金森病。诊断：特发性帕金森病。治疗：美多巴治疗：美多巴6
9、2.5mg，3次日，餐前次日，餐前1小时服药，服小时服药，服用用7天后疗效不佳，增加剂量至天后疗效不佳，增加剂量至125mg次，次，3次日。次日。注意日常生活功能锻炼。注意日常生活功能锻炼。1对帕金森病的患者如何选择药物治疗对帕金森病的患者如何选择药物治疗?2服用美多巴应注意什么服用美多巴应注意什么?第二节第二节 治疗阿尔茨海默症药治疗阿尔茨海默症药 1.1.定义：老年性痴呆可分为阿尔茨海默定义：老年性痴呆可分为阿尔茨海默痴呆（痴呆（Alzheimer disease，AD）、血管）、血管性痴呆（性痴呆（vascular dementia，VD）和混）和混合性痴呆，其中合性痴呆，其中AD最为常
10、见，约占最为常见，约占70%。ADAD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的为主的CNSCNS退行性疾病。退行性疾病。其主要病理特征：中枢的胆碱能功能不足，其主要病理特征：中枢的胆碱能功能不足，大脑萎缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉大脑萎缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉样蛋白沉积，海马的组织结构萎缩，样蛋白沉积，海马的组织结构萎缩，AChACh能神经能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内兴奋传递障碍，中枢神经系统内AchAch-R R变性及神变性及神经元数目减少等。经元数目减少等。2 2.药物分类：药物分类：胆碱能增强药胆碱能增强药。脑代谢激活药脑代谢激活药
11、。神经保护药神经保护药。一、一、胆碱能增强药胆碱能增强药 (一一)胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药 是目前常用于治疗是目前常用于治疗ADAD的药物之一。按药物研制的药物之一。按药物研制开发的顺序，大致分为三代：开发的顺序，大致分为三代：1第一代 如毒扁豆碱，已少用。因选择性低、口服F低、个体差异大、作用h短、不良反应多以及化学不稳定等。2第二代 如加兰他敏、美曲磷脂等，具有选择性高且作用时间较长的优点。3第三代 如他克林、多奈哌齐等，是目前治疗AD较常用药物。他克林他克林 tacrine 【体内过程体内过程】口服个体差异大口服个体差异大，食物可明显影响其吸收食物可明显影响其吸收。饭后服饭后服，t
12、t1 1/2 2约约2 24 4h h。【药理作用药理作用】临床使用始于临床使用始于19931993年年。脂溶性高脂溶性高，易透易透过血脑屏障过血脑屏障，对对AChE有抑制作用有抑制作用，是常用药物是常用药物。机制：机制：抑制脑内抑制脑内AChE，增加脑内增加脑内ACh含量含量。促进脑内促进脑内AChE的释放的释放。增加大脑皮质和海马的增加大脑皮质和海马的N N-R密度密度。促进脑组织对葡萄糖的利用促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习改善学习、记忆能力的降低记忆能力的降低。【临床应用临床应用】治疗阿尔茨海默痴呆治疗阿尔茨海默痴呆(与磷脂酰与磷脂酰胆碱合用胆碱合用)，可延缓病程可延缓病程6 612
13、12个个月月，提高患者的认知能力和自理能提高患者的认知能力和自理能力力。【不良反应不良反应】最常见的不良反应为肝毒性及消化最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应。道反应。多奈哌齐多奈哌齐肝脏毒性较低肝脏毒性较低，患者耐受较好患者耐受较好。石杉碱甲石杉碱甲 【药理作用药理作用】为可逆性第三代抗为可逆性第三代抗AChE药药，有很有很强的拟胆碱活性强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递能易化神经肌肉接头递质传递，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用功能有良好作用。【临床应用临床应用】可用于各型痴呆症的治疗可用于各型痴呆症的治疗。对老年性记忆
14、功对老年性记忆功能减退及老年性痴呆症能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认能改善患者记忆和认知能力知能力。(二)胆碱受体激动药 占诺美林 占诺美林为占诺美林为M M1 1受体激动药受体激动药，易透过血易透过血脑屏障脑屏障。用药后用药后，ADAD患者的认知和动患者的认知和动作行为可明显改善作行为可明显改善，但有胃肠道及心但有胃肠道及心血管方面血管方面（心动过缓心动过缓、低血压低血压 ）的不的不良反应良反应。二、二、神经营养因子和神经保护药神经营养因子和神经保护药 (一一)神经营养因子神经营养因子 属基因工程药物属基因工程药物，包括神经生长因子包括神经生长因子（NGFNGF）、脑源性神经营养因子
15、脑源性神经营养因子（BDNFBDNF）、成纤维细胞生长成纤维细胞生长因子因子（BFGFBFGF）和神经营养素等和神经营养素等，是一类能促进神是一类能促进神经系统发育和维持神经系统功能的蛋白质经系统发育和维持神经系统功能的蛋白质。同时同时具有保护和促进神经元生长具有保护和促进神经元生长、分化分化、存活存活、修复修复损伤以及延缓中枢神经退行性病变等作用损伤以及延缓中枢神经退行性病变等作用，有望有望成为新的抗老年痴呆药成为新的抗老年痴呆药。(二二)神经保护药神经保护药 主要是钙通道阻滞药主要是钙通道阻滞药，如尼莫地平如尼莫地平、海特琴等海特琴等。因为因为CaCa2 2+的超载的超载，可导致线可导致线
16、粒体膜破坏和过度活化蛋白激酶粒体膜破坏和过度活化蛋白激酶、磷酯磷酯酶酶，触发神经细胞的凋亡触发神经细胞的凋亡。该类药物抑制该类药物抑制CaCa2 2+内流内流，起到保护神起到保护神经的作用经的作用。三、三、其他治疗药其他治疗药 (一一)脑代谢增强药：脑代谢增强药：如吡拉西坦如吡拉西坦、奥拉西坦奥拉西坦、奈奈非西坦非西坦、V V-B B类等类等。能促进大脑皮层细胞代谢能促进大脑皮层细胞代谢，提高腺苷酸激酶活提高腺苷酸激酶活性和大脑性和大脑ATP/ADPATP/ADP的比值的比值，改善脑血流量和增加改善脑血流量和增加氨基酸氨基酸、葡萄糖的吸收利用葡萄糖的吸收利用。人参皂苷可促进脑内蛋白质合成的增加人参皂苷可促进脑内蛋白质合成的增加，明显明显增加小鼠海马部位的突触数目增加小鼠海马部位的突触数目，对多种化学药品对多种化学药品造成的记忆障碍有显著改善作用造成的记忆障碍有显著改善作用。二二、抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药 关键在于阻止关键在于阻止淀粉样蛋白淀粉样蛋白（-APAP）产生产生和促进和促进-APAP代谢代谢。合用非类固醇消炎镇痛药抗合用非类固醇消炎镇痛药抗炎治疗炎治疗，