1、中国抗癌协会中国抗癌协会 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识 曲妥珠单抗、帕妥珠单抗 使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代 分子靶向分子靶向 Rayter&Mansi.Medical Therapy of Breast Cancer 2015 化化疗疗 放放疗疗 3000 BC 1500s 1800s 手手术术 激素治激素治疗疗 1950 1950 1997 HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关 Slamon DJ.et al.Science 1987,235:177182.时间（月）时间（月）总生存概率总生存概率 无疾病生存概率无疾病生存概率 HER-2无扩
2、增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）HER-2的扩增影响患者预后，的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关且与扩增程度相关 HER-2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向HER-2药物的预测指标 预后因素（所有患者）TNM 分期 组织学分级 组织学类型 激素受体状态 HER-2 表达 淋巴结和脉管浸润 HER-2 检测方法比较 操作和判读方法与IH
3、C相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 免疫组织化学（IHCIHC）检测检测HER2受体蛋白过度表达受体蛋白过度表达 荧光原位杂交(CISH）检测检测HER2基因扩增的水平基因扩增的水平 显色原位杂交(FISH）HER-2 检测现状 国际多中心研究(B-31)也有18-26%的误差 国内阳性率报道 6 50%(实际上 20%左右)普遍存在假阳性(过去)假阴性(现在)病理医生的”保守心理”样品固定、保存很重要 内部
4、、外部质控都很重要 HER2检测的标准化进程 首次检测 采用IHC 实验室应符合 开展I H C方法 检测HE R-2的 质量认证标准 不符合 符合 IHC检测 IHC 0,+IHC+IHC+将标本送至参比实验室 HER-2（）交界性结果 HER-2（+）FISH检测 首次检测首次检测 采用采用FISH 实验室应符合 开展FISH方法 检测HE R-2的 质量认证标准 不符合 符合 FISH检测 将标本送至参比实验室 FISH（）交界性结果 FISH（+）HER-2（）HER-2（+）IHC检测 再次FISH检测 计数更多细胞 HER-2（）交界性结果 乳腺癌临床实践指南（乳腺癌临床实践指南（
5、NCCN中国版）中国版）2016年第一版年第一版.HER-2检测原则 浸润性乳腺癌浸润性乳腺癌 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER-2检测和结果判定 1、HER-2是乳腺癌重要的预后指标和靶向是乳腺癌重要的预后指标和靶向HER-2药药 物的预测指标物的预测指标 2、靶向、靶向HER2药物治疗适应症是药物治疗适应症是HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER-2检测和结果判定 1.如果患者病情发展不符如果患者病情发展不符合合HER-2阴性患者特点，阴性患者特点，临床认为有可能是临床认为有可能是HER-2 阳性阳性 2.或者复发转移患者治疗或者复发转移
6、患者治疗过程中为了争取治疗机过程中为了争取治疗机会会 建议建议 进行进行HER-2的重新检测的重新检测 可以用原发肿瘤标本可以用原发肿瘤标本 更提倡复发病灶再活检更提倡复发病灶再活检 方法可以用方法可以用IHC或或FISH 免疫组化检测免疫组化检测 HER-2（+）HER-2 (+)HER-2(+)或或 HER-2(-)HER-2阳性阳性 再进行再进行FISH检测以明确检测以明确 HER-2阴阴性性 比值比值2.2 HER-2阳性阳性 结合免疫组结合免疫组化结果确化结果确 HER-2阴阴性性 FISH检测检测 临界值临界值：1.8-2.2 比值比值2cm（N=417）TD（N=107）曲妥珠单
7、抗（86mg/kg）多西他赛（75100mg/m2）PTD（N=107）帕妥珠单抗（840420mg）曲妥珠单抗（86mg/kg）多西他赛（75100mg/m2）PT（N=107）帕妥珠单抗（840420mg）曲妥珠单抗（86mg/kg）PD（N=96）帕妥珠单抗（840420mg）多西他赛（75100mg/m2）S U R G E R Y 研究剂量：q3w4 所有治疗组手术后续的化疗方案和曲妥珠单抗的治疗方案都是相同的 L Gianni,et al.2015 ASCO Abstract 505 病人的基线特征（病人的基线特征（ITT人群）人群）TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=
8、107）PD（n=96）中位年龄中位年龄 范围范围 50（32-74）50（28-77）49（22-80）49（27-70）ECOG PS，%0 1 94.3 5.7 89.7 10.3 86.0 14.0 83.3 16.7 HR阳性（阳性（ER和和/或或PR阳性）阳性）%46.7 46.7 47.7 47.9 HR阴性（阴性（ER和和/或或PR阴性）阴性）%53.3 53.3 51.9 52.1 可手术可手术%59.8 60.7 60.7 62.5 局部晚期局部晚期%33.6 29.9 32.7 32.3 炎症性炎症性%6.5 9.3 6.5 5.2 L Gianni,et al.2015
9、 ASCO Abstract 505 新辅助和辅助化疗的耐受性：新辅助和辅助化疗的耐受性：10个常见个常见3级的级的AE事件（安全性人群）事件（安全性人群）病人病人,n%新辅助新辅助 辅助辅助 TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=108）PD（n=94）TD（n=103）PTD（n=102）PT（n=94）PD（n=88）嗜中性粒细胞嗜中性粒细胞减少及粒细胞减少及粒细胞减少减少 62（57.9）49（45.8）1（0.9）54（57.4）24（23.3）25（24.5）45（47.9）21（23.9）发热性嗜中性发热性嗜中性粒细胞减少粒细胞减少 8（7.5）9（8.4）0 7（7.
10、4）3（2.9）3（2.9）5（5.3）10（11.4）腹泻腹泻 4（3.7）6（5.6）0 4（4.3）0 1（1.0）3（3.2）1（1.1）无力无力 0 2（1.9）0 2（2.1）1（1.0）0 3（3.2）1（1.1）皮疹皮疹 2（1.9）2（1.9）0 1（1.1）-药物过敏药物过敏 0 1（0.9）2（1.9）0-ALTALT升高升高 3（2.8）0 0 1（1.1）-呕吐呕吐 -3（2.9）0 1（1.1）2（2.3）恶心恶心 -2（1.9）1（1.0）1（1.1）0 放射性皮肤伤放射性皮肤伤害害 -2（1.9）1（2.0）2（2.1）0 L Gianni,et al.2015
11、 ASCO Abstract 505 治疗全程和后续的联合化疗的心脏安全性：治疗全程和后续的联合化疗的心脏安全性：安全性人群安全性人群 病人事件，病人事件，n%TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=108）PD（n=94）LVD/CHF（任意级别）（任意级别）2（1.9）9（8.4）4（3.7）7（7.4）LVD/CHF（3级）级）0 1（0.9）1（0.9）0 LVEF从基线下降到从基线下降到50%并且并且10%2（1.9）9（8.4）2（1.9）7（7.4）所有的所有的LVDsLVDs和和LVEFLVEF的下降都是可以恢复的除了一例患者的无症状性的下降都是可以恢复的除了一例患者的
12、无症状性LVDLVD事件，发生事件，发生于于PTPT方案的随访中并且在最后分析的时候仍然在继续方案的随访中并且在最后分析的时候仍然在继续 L Gianni,et al.2015 ASCO Abstract 505 PFS：所有治疗组的：所有治疗组的ITT人群人群 L Gianni,et al.2015 ASCO Abstract 505 DFS：所有治疗组的：所有治疗组的ITT人群人群 L Gianni,et al.2015 ASCO Abstract 505 基于基于tpCR的的PFS：所有治疗组联合的：所有治疗组联合的ITT人群人群 L Gianni,et al.2015 ASCO Abs
13、tract 505 tpCR vs no tpCR的的PFS：ITT人群的亚人群的亚组分析组分析 L Gianni,et al.2015 ASCO Abstract 505 HR阴性的阴性的ITT人群的人群的tpCR和和no tpCR的的PFS L Gianni,et al.2015 ASCO Abstract 505 HR阳性的阳性的ITT人群的人群的tpCR和和no tpCR的的PFS L Gianni,et al.2015 ASCO Abstract 505 ITT人群的人群的TD vs PTD方案的方案的PFS L Gianni,et al.2015 ASCO Abstract 505
14、 ITT人群的人群的TD vs PTD方案的方案的PFS：亚组：亚组分析分析 L Gianni,et al.2015 ASCO Abstract 505 ITT人群的人群的TD vs PTD方案的方案的DFS L Gianni,et al.2015 ASCO Abstract 505 研究水平相关的化疗（研究水平相关的化疗（CT）和化疗（）和化疗（CT）加直接的抗）加直接的抗HER2治疗的治疗的pCR和和EFS L Gianni,et al.2015 ASCO Abstract 505 总结总结 联合帕妥珠单抗，曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗能够联合帕妥珠单抗，曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗能
15、够延长生存获益延长生存获益 -虽然结果是这样的，但是研究评估的首要终点仍然是虽然结果是这样的，但是研究评估的首要终点仍然是pCR -激素受体阴性的患者获益更加的明显激素受体阴性的患者获益更加的明显 研究研究中取得中取得tpCR的降低了达到的降低了达到PFS或者或者DFS事件的风险事件的风险 没有新的长期的安全性事件，也没有因为帕妥珠单抗加入没有新的长期的安全性事件，也没有因为帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗和多西他赛治疗中出现额外的心脏毒性到曲妥珠单抗和多西他赛治疗中出现额外的心脏毒性 L Gianni,et al.2015 ASCO Abstract 505 结论结论 PFS和和DFS是在首要研究
16、终点（是在首要研究终点（pCR）之后的结论，证明）之后的结论，证明了帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗和多西他赛的新辅助治疗了帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗和多西他赛的新辅助治疗中能够有一个持续的获益（虽然辅助化疗是一样的）中能够有一个持续的获益（虽然辅助化疗是一样的）在长期的随访中安全性没有出现变化在长期的随访中安全性没有出现变化 NeoSphere研究中：研究中：-为为pCR和长期生存结果之间提供了新的观点和长期生存结果之间提供了新的观点 -支持支持pCR作为首要研究终点和早期预测新辅助作为首要研究终点和早期预测新辅助HER2靶靶向治疗方案获益的指标向治疗方案获益的指标 L Gianni,et al.2015 ASCO Abstract 505 WSG-ADAPT HER+/HR+II期研究：早期HER2+、HR+乳腺癌患者12周新辅助TDM1内分泌治疗获显著疗效 Harbeck N et al.2015 ASCO Abstract 506.MARIANNE 初步结果：T-DM1 帕妥珠单抗 vs.曲妥珠单抗+紫杉类 一线治疗HER2+MBC的随机、III期研究 Paul Ellis,et a