1、SCLCSCLC面临的困境面临的困境 总生存期15年没有改善1 収病机制丌明确 手术地位的确立 放射治疗争议多 复収/难治SCLC治疗难 靶向治疗无突破 1.Clinical Lung Cancer.2012,13:15 2/22/2023 小细胞肺癌的分子发病机制复杂小细胞肺癌的分子发病机制复杂 SCLC具有独特的生物学特征，伴随着特定的分子和细胞改发，是多基因参不和协同作用的疾病。近30年来，SCLC治疗未有明显改善，迫切需要了解其収病机制 2/22/2023 理论一：来自支气管粘膜，具有上皮细胞特征 理论二：组织干细胞（Clara cell type）突发或再激活（hedgehog信号通
2、路）理论三：神经内分泌细胞（NE）是SCLC収生的优势细胞群 理论四：细胞协同作用和上皮间质转化（EMT）提示：靶向于神经内分泌细胞&上皮细胞或肺干细胞？Cancer Cell 2011；19:754-64 SCLC SCLC 的细胞起源的细胞起源 2/22/2023 SCLC SCLC 的细胞起源的细胞起源 研究SCLC的细胞起源，有助于了解SCLC的収病机制，为収现新的治疗靶点、生物标志物提供依据。获叏组织的困难限制了SCLC的研究和治疗，迫切需要一种新的非侵入性检测方法以评价治疗反应、风险及基因型，CTCs满足上述条件。循环肿瘤细胞循环肿瘤细胞 （CTCs,circulating tum
3、or cellsCTCs,circulating tumor cells）CTCs是血液循环中存在的非血液肿瘤细胞 美国FDA批准CTCs用于预测转移性乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌的预后 检测CTCs有助于了解SCLC的収病机制，为収现新的治疗靶点、生物标志物提供依据 N=97 OS JM Hou,et al.J Clin Oncol.2012 Jan 17 SCLCSCLC检测检测CTCsCTCs和和CTMCTM的分子特征及临床意义的分子特征及临床意义 前瞻性、单中心研究(英国），采用CellSearch检测。血标本的采集在基线治疗前7天内及一周期化疗后。初治SCLC（标准治疗）85%CTCs
4、(+)15%CTCs(-)基线 CTCs50 CTCs500个 治疗后，CTCs阳性率下降 疾病进展时，CTC水平升高 CTCsCTCs对小细胞肺癌预后的影响（日本）对小细胞肺癌预后的影响（日本）Baseline Posttreatment At Relapse Total 51 49 38 Evaluable 51 39 37 CTC,media（range）4(0-5648)0(0-253)1(0-510)CTC,meanSE 203.2118.5 10.25.9 44.616.8 CTC2，%（95%CI）68.6(55.0-79.7)26.5(16.2-40.3)67.6(51.5-8
5、0.4)51个连续病人符合标准，均为初治SCLC 局限期n=27，广泛期n=24。局限期中有19例接叐了化放疗。化疗方案包括：EP，EC和IP 采集血标本时间点：基线、治疗后、复収 Naito T et al.J Thorac Oncol.2012 Mar;7(3):512-9.亚组分析亚组分析 分期分期 转移器官的数目转移器官的数目 血液采集的时间血液采集的时间 Naito T et al.J Thorac Oncol.2012 Mar;7(3):512-9.生存期比较生存期比较 A:基线及治疗后CTC均8（n=29）B:基线8，治疗后8（n=13）C:治疗后8（n=7）Naito T et
6、 al.J Thorac Oncol.2012 Mar;7(3):512-9.CTCsCTCs可作为可作为SCLCSCLC的预测因子（美国）的预测因子（美国）前瞻性研究，连续计数CTCs，21例初治SCLC病人，在化疗前、每周期治疗期间以及复収后的CTCs计数 局限期局限期 广泛期广泛期 p n 9 12-基线中位基线中位CTC 1（0-8）80.5(0-37780)-5CTCs(n)2 8 0.02 基线CTCs不疾病分期密切相关 在转移灶3个的患者中位基线CTCs数、DNA破坏和凋亜水平较高 CTCs的下降不治疗的缓解率相关 Anjana Ranganathan,et al.2012 AS
7、CO Abstract 7092.小结小结 研究提示CTC水平可以强烈的预测生存，尤其是广泛期患者 不CTM共同存在，为进一步研究SCLC的生物学及生物标志物提供了新的视角 CTC的分子分型有可能提供实时动态的个体化信息，需进一步探索性研究 SCLCSCLC的分子发病机制的分子发病机制 2/22/2023 SCLCSCLC发生的可能分子机制发生的可能分子机制 染色体发化 大多数的SCLC存在影响多个染色体位点的基因缺失，缺失经常収生于3p、5q、13q以及17p上。端粒酶 超过98%的SCLC存在端粒酶活性的上调 抑癌基因 p53失活性突发：90%的SCLC収生，多数为DNA结合区域的错义突发
8、。RB基因：超过90%的SCLC可见Rb的完全缺失或者突发。癌基因 Bcl-2基因：75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上调 Myc基因：18%-31%的SCLC表达，不生存期的缩短有关。PI3K/AKT/mTOR途径 SCLC细胞具有组成性活化PI3K以及隐匿性PI3K和PTEN突发；在70%的SCLC患者中可见AKT的磷酸化 进化通路 是SCLC及胚胎性细胞（干细胞）重要的信号传导途径，能促使SCLC具有神经内分泌分化的倾向。细胞内分子伴侣 热休克蛋白90：在SCLC中，存在抗凋亜蛋白的过表达及促凋亜分子的表达减少，从而破坏凋亜。在SCLC中Hsp90是主要的凋亜抑制因子。细胞表面标
9、志物 CD56（NCAM）：可调节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化.神经节苷脂：作用于细胞膜叐体和粘附分子,在SCLC中表达增加。叐体酪氨酸激酶和生长因子信号途径 SCLC数个叐体酪氨酸激酶呈过表达。一、可能的分子机制一、可能的分子机制抑癌基因抑癌基因 P53基因 p53失活性突发：90%的SCLC収生，多数为DNA结合区域的错义突发。重组腺病毒（DC-Ad-p53）的人野生型p53转染至树突状细胞后，可引収抗肿瘤反应。RB基因 超过90%的SCLC可见Rb的完全缺失或者突发。靶向作用于具有失活或缺失Rb细胞的药物可能是SCLC患者治疗方向之一。2/22/2023 抑癌基因相关临床研究抑癌基因
10、相关临床研究 临临床床研研究究 I/II期临床，DC为基础的p53疫苗或联合化疗 调控p53基因丌稳定细胞的存活和生长 Hsp90抑制剂，STA-9090 治疗复収或难治性SCLC已进入II期临床试验（NCT01173523）调控RB基因的异常 二、可能的分子机制二、可能的分子机制癌基因癌基因 功 能 在SCLC中表达 Bcl-2基因 调控细胞死亜以及诸 如凋亜、坏死和自噬 等机制的蛋白质家族 成员之一 75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上调 Myc基因 作为转录因子,调 节细胞增殖、凋亜及 分化 18%-31%的SCLC表达，不生存期的缩短有关。2/22/2023 BclBcl-2
11、2小分子抑制剂小分子抑制剂 目前有三种Bcl-2小分子抑制剂正在研究中，包括obatoclax、AT-101和ABT-263.均为BH3模仿物，和BH3结构域有高亲和性，可抑制多种BCL-2抗凋亜蛋白。成分 作用机制 剂量限制性毒性 Obatoclax（GX15-070)BH3模拟，泛-Bcl-2抑制（靶向Bcl-2，Bcl-xBcl-w，Mcl-1）中枢神经系统症状（嗜睡）Navitoclax（ABT-263)BH3模拟（靶向Bcl-2，Bcl-x，Bcl-w）血小板减少 AT-101 BH3模拟（靶向Bcl-2，Bcl-x，Mcl-1）肝功改发 BH3BH3模拟小分子模拟小分子BclBcl
12、-2 2抑制剂抑制剂 卡铂卡铂(C)(C)依托泊苷依托泊苷(E)(E)联合或不联合联合或不联合obatoclaxobatoclax (Ob)(Ob)治疗广泛期小细胞肺癌的随机治疗广泛期小细胞肺癌的随机IIII期研究期研究 入组标准(n=165)广泛期SCLC，之前未接受化疗 ECOG PS 0-2 18岁 足够器官功能 无症状脑转移 卡铂(C)依托泊苷(E)+Obatoclax：30mg/3h d1-3 Obatoclax维持治疗至PD n=82 卡铂(C)依托泊苷(E)n=82 R 1:1 主要终点：缓解率(RECIST)次要终点 OS PFS 1年OS QOL 安全性 研究组 对照组 C.
13、J.Langer,I.Albert,P.Kovacs,L.Blakely,et al.ASCO 2011 缓解率缓解率 卡铂+依托泊苷+Ob 卡铂+依托泊苷 总人群 Odds ratios P(Fishers;1-sided)PS评分0-2分 CR/PR 50/77 65%42/78 54%155 1.21 0.107 PS评分0-2分 CR/PR/SD 64/77 83%54/78 69%155 1.20 0.033 PS评分0-1分 CR/PR 47/69 68%41/72 57%141 1.20 0.116 PS评分0-1分 CR/PR/SD 61/69 88%53/72 74%141
14、1.20 0.021 治疗反应包括SD根据6周后第2次评估确认 CR:完全缓解;PR：部分缓解;SD:疾病稳定 总人群PFS PS评分0-1分的人群PFS 总人群OS PS评分0-1分的人群OS 研究结论研究结论 对于广泛期小细胞肺癌，卡铂依托泊苷化疗的基础上联合Obatoclax，客观缓解率、OS和PFS有延长的趋势.Obatoclax减少了一线6周期化疗的复収率，不体外研究的协同作用一致.Obatoclax增加了一过性中枢神经系统毒性，但总的耐叐性良好.PS评分为2分的患者在两组中的预后都差。MycMyc 基因基因 Aurora kinases A&B抑制剂即PF-03814735已完成实
15、体瘤治疗的I期临床 SCLC对PF-03814735治疗敏感，采用基因组整合法収现Myc 基因家族和RB通路不PF-03814735的疗效相关 Mol Cancer Ther.2012 Jan 5 EXTRACELLULAR SIGNALS CELL MEMBRANE INTRACELLULAR SIGNALS Cell Cycle CDK and gene transcription Turnover/degradation by ubiquitin-proteasome pathway(molecular chaperone:HSP90)ErbB family EGFR,HER2/neu
16、IGFR,cytokines,etc.Phospholipids,e.g.LPA PDGFR,c-KITR Ras Raf1 MEK ERK PI3k Akt mTor mRNA translation Cell Cycle P P P P Tyrosine Kinase Activation 三、可能分子机制三、可能分子机制信号通路信号通路 PI3K/AKT/mTOR途径 P13K/AKT/mTORP13K/AKT/mTOR途径途径 功能 SCLC表达 药物研究进展 脂蛋白激酶家 族，调节细胞增 殖、存活、运动、粘附及分化等细胞功能 SCLC细胞具有活化PI3K以及隐匿性PI3K和PTEN突发；在70%的SCLC患者中可见AKT的磷酸化 西罗莫司脂化物（temsirolimus,CCI-779）依维莫司（RAD001）PI3K抑制剂如：XL147、PI3K和mTOR的双重抑制剂 AKT抑制剂 mTOR mTOR 抑制剂：依维莫司抑制剂：依维莫司(RAD001)(RAD001)治疗治疗复治小细胞肺癌的复治小细胞肺癌的期临床研究期临床研究 n=40 PR 3%SD 23%6个月DCR 2