1、关注指南新亮点 H H型高血压危害与治疗型高血压危害与治疗 中国人民解放军第三中国人民解放军第三0三医院三医院 赵子粼赵子粼 提提 要要 H型高血压的危害型高血压的危害 H型高血压优化防治方案型高血压优化防治方案 H型高血压型高血压 H-type Hypertension 伴有伴有血浆同型半胱氨血浆同型半胱氨酸升高酸升高(10umol/L)的原发性高血压定义的原发性高血压定义为为H型高血压型高血压 Hypertensive patients,co-morbid with elevated plasma homocysteine levels,are defined as H-type hype
2、rtension.中华内科杂志中华内科杂志 2008,47(12)：976-7 胡大一胡大一 徐希平徐希平 卒中继卒中继19931993年成为我国致残率最高的疾病之后，年成为我国致残率最高的疾病之后，20052005年又首次超过肿瘤成为致死率最高的疾病年又首次超过肿瘤成为致死率最高的疾病 Asian Pacific Region Stroke(2002)127.6 105.9 97.3 72.6 68.4 65.5 57.0 56.3 43.2 42.4 41.0 39.9 31.0 0 20 40 60 80 100 120 140 日本日本 韩国韩国 越南越南 缅甸缅甸 老挝老挝 印度尼西
3、亚印度尼西亚 美国美国 柬埔寨柬埔寨 马来西亚马来西亚 新加坡新加坡 泰泰 国国 菲律宾菲律宾 Incidence per 100,000 Atlas of Heart Disease and Stroke.MacKay J&Mensah G.2004.Geneva.WHO Figures(not adjusted for age).2002中国的卒中死亡已是美国的两倍以上中国的卒中死亡已是美国的两倍以上 中国中国 对比观察对比观察 美国美国 中国中国 脑卒中年发病(死亡)率 70(57)280(128)脑卒中：冠心病（高血压患者）约约1-2：1 约约7-13：1 高血压 32%19%高胆固醇
4、血症 31%3%糖尿病 24%10%血浆血浆HcyHcy水平水平 约约10-12 mol/L 约约15 mol/L SOURCE:CDC/NCHS,National Vital Statistics System Report on Cardiovascular Diseases in China(2008-2009)N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报；北京大学学报(医学版医学版)2007(39)冠心病和脑卒中高危因素的中美比较冠心病和脑卒中高危因素的中美比较 高血压与高同型半胱氨酸血症（Hcy）同型半胱氨酸的危害日益凸显，与脑卒中发生关同型半胱氨酸的危害日益凸显，与脑
5、卒中发生关系紧密，临床医生必须：系紧密，临床医生必须：重新认识同型半胱氨酸 食物蛋白蛋氨酸四氢呋喃（THF）S腺苷甲硫氨酸（Adomet）(MTHFR)亚甲基四氢叶酸还原酶甲基化四氢叶酸（CH3THF）丝氨酸胱硫醚半胱氨酸（cysteine）-酮丁酸亚甲基四氢叶酸（CH2THF）S腺苷同型半胱氨酸（AdoHC）B12甲硫氨酸合成酶（MS）蛋氨酸环路同型半胱氨酸（HOMOCYSTEINE）B6胱硫醚-合成酶（CBS）转硫酸基途径叶酸（Folate）环境 遗传遗传 MTHFRMTHFR是同型半胱氨酸通路中一重要代谢酶，是同型半胱氨酸通路中一重要代谢酶，该酶活性的改变能显著性影响体内同型半胱氨酸的水
6、平该酶活性的改变能显著性影响体内同型半胱氨酸的水平 MTHFR C677TMTHFR C677T位点位点（CC CT TT）的遗传变异属于常染色体隐性突变带有的遗传变异属于常染色体隐性突变带有677T677T TTTT突变基因型突变基因型个体，特别在叶酸缺乏时，呈现个体，特别在叶酸缺乏时，呈现异常高的同型半胱氨酸水平异常高的同型半胱氨酸水平 MTHFR C677T MTHFR C677T 变异率存在巨大的地区差异性变异率存在巨大的地区差异性 MTHFR TTMTHFR TT突变基因型病突变基因型病人尤其同时叶酸缺乏时人尤其同时叶酸缺乏时会呈现异常高的同型半会呈现异常高的同型半胱氨酸水平胱氨酸水
7、平。我国人群我国人群MTHFRMTHFR突变突变TTTT基基因型变异率非常高，因型变异率非常高，占占到高血压人群的到高血压人群的25%25%，是是全球变异率最高的国家。全球变异率最高的国家。Am J Epidemiol.2000;151:862877 北京大学学报（医学版）北京大学学报（医学版）20072007；(39)614(39)614-618618 HHcy H2S 氧化应激氧化应激 ACE 血管紧张素原血管紧张素原 血管紧张素血管紧张素 AT1受体受体 血管收缩血管收缩 高血压高血压 纤维化纤维化 胶原蛋白胶原蛋白 HcyHcy致高血压路径致高血压路径 Cell Biochem Bio
8、phys.2010 ;57:4958 Hcy可直接导致高血压的发生与发展可直接导致高血压的发生与发展 路径路径1 路径路径2 Hcy水平与冠心病患者生存率密切相关水平与冠心病患者生存率密切相关 冠动脉造影冠动脉造影 例数例数 年龄年龄 血浆血浆Hcy P值值 正常正常 16 52.12.6 10.590.43 0.02 单支病变单支病变 29 47.11.6 15.21.81=0.16 双支病变双支病变 35 54.71.6 17.412.03 0.05 3支病变支病变 37 55.91.4 19.491.98 10umol/LHcy10umol/L为高同型半胱氨酸血症为高同型半胱氨酸血症 （
9、1999年年 标准标准15umol/L）Hcy 脑卒中的独立危险因素脑卒中的独立危险因素 -欧美卒中防治指南总结性强调-我国卒中防治新策略：略：从从H H型高血压入手型高血压入手 中国高血压75%H型高血压（伴有HCY升高的高血压）脑卒中为主要受累器官 欧美地区主要 C型高血压（伴有胆固醇升高的高血压）冠心病为主要受累器官 Go in Front Fight for Stroke and Heart Attack!我国我国75%75%的高血压患者为的高血压患者为H H型高血压型高血压 91%60%75%北京大学学报（医学版）北京大学学报（医学版）2007；(39)614-618 北京、上海、南
10、京、西安、哈尔滨、沈阳北京、上海、南京、西安、哈尔滨、沈阳 H型高血压显著增加心脑血管事件风险与型高血压显著增加心脑血管事件风险与 正常人群相比正常人群相比2828倍。倍。0 5 10 15 20 25 30 对照组对照组 胆固醇胆固醇 吸烟吸烟 高血压高血压 正常的正常的HCY水平水平 高高HCY水平水平 常见危险因素常见危险因素 JAMA.1997;277:1775-1781.心脑血管疾病相对危险倍数心脑血管疾病相对危险倍数 H型高血压型高血压 提提 要要 H型高血压的危害型高血压的危害 H型高血压优化防治方案型高血压优化防治方案 降低降低HcyHcy 降低血压降低血压 国家国家I类新药类
11、新药 全国医保品种全国医保品种 二十年专利二十年专利 首创组方：降压药首创组方：降压药+叶酸叶酸 首创剂量首创剂量:0.8mg/:0.8mg/天叶酸降天叶酸降hcyhcy高效安全高效安全 防治卒中防治卒中 依那普利叶酸片依那普利叶酸片 依叶临床三大特性依叶临床三大特性 依从性依从性 协同性协同性 基因导向性基因导向性 Hcy参与肾素参与肾素-血血管紧张素系统管紧张素系统 HHcy 硫化氢硫化氢 氧化应激氧化应激 ACE 血管紧张素原血管紧张素原 血管紧张素血管紧张素 AT1受体受体 血管收缩血管收缩 高血压高血压 纤维化纤维化 胶原蛋白胶原蛋白 Cell Biochem Biophys.201
12、0 ;57:4958 依叶复方同时相调控依叶复方同时相调控 HCY及及ACE Hcy升高不仅直接造成动脉粥样硬化升高不仅直接造成动脉粥样硬化，并且通过减少，并且通过减少h2s这一扩血管物质这一扩血管物质导致导致ACE升高，从而引起高血压，依升高，从而引起高血压，依叶复方同时相控制叶复方同时相控制HCY和和ACE,利于利于内部机制优化，协同增效。内部机制优化，协同增效。依叶复方优势依叶复方优势 依叶复方优势依叶复方优势 依叶拥有治疗依叶拥有治疗H H型高血压的最佳安全有效剂量型高血压的最佳安全有效剂量 叶酸剂量增加（1mg/d），无额外获益 叶酸0.8mg/依那普利10mg组合是最佳配比剂量 A
13、rch Intern Med.2001;161:695-700 BMJ.1998;316;894-898 依叶复方优势依叶复方优势 依叶依叶 针对针对TTTT基因修饰配对疗效更佳基因修饰配对疗效更佳 MTHFR C677T多态性对依那普利叶酸降压或降低HcyMTHFR C677T多态性对依那普利叶酸降压或降低Hcy至少一项有效率的修饰作用至少一项有效率的修饰作用57.664.881.3505560657075808590野生CC杂合CT突变TT基因型至少一项有效率P=0.35 P=0.006 Huo et al.2010(paper under review)依那普利叶酸片在突变依那普利叶酸片
14、在突变TT基因型病人中疗效显著优于野基因型病人中疗效显著优于野生生CC型病人，有效率达型病人，有效率达81.3%依叶复方优势依叶复方优势-16.85.522.3Panel Panel Panel Panel Panel Panel-20-15-10-5051015202530联合用药固定复方组间相对有效率差相对有效率（%）降Hcy有效率降压或降Hcy有效率循证证实：循证证实：依叶固定复方治疗依叶固定复方治疗H型高血压疗效优于单方联用组间型高血压疗效优于单方联用组间相对有效率提高了相对有效率提高了22.3%孙宁玲等孙宁玲等.中国新药杂志中国新药杂志,2009,18(17):1635-40 依叶复
15、方优势依叶复方优势 依叶的临床应用依叶的临床应用 适应症适应症 H H型高血压型高血压（伴有同型半胱氨酸升高的原发性高血压）（伴有同型半胱氨酸升高的原发性高血压）适用人群：适用人群：检测检测hcyhcy高于高于10umol/l10umol/l的高血压患者的高血压患者 经验用药：有卒中家族史经验用药：有卒中家族史 4040岁以上的男性高血压患者岁以上的男性高血压患者 中高危高血压患者中高危高血压患者 伴有各种并发症的高血压患者伴有各种并发症的高血压患者 Z Kardiol 93:439453(2004)依叶的临床应用依叶的临床应用 口服，每日半片口服，每日半片-1 1片片 血压控制不理想者与其他
16、降压药物联用，首选噻血压控制不理想者与其他降压药物联用，首选噻嗪类利尿剂、嗪类利尿剂、CCBCCB 服用服用3 3-4 4个月有明显效果。个月有明显效果。建议终身服用建议终身服用 利尿剂 ARB 钙拮抗剂 ACEI 阻滞剂 阻滞剂 2007年欧洲高血压指南降压药物组合年欧洲高血压指南降压药物组合-卫生部脑卒中筛查与防控项目组卫生部脑卒中筛查与防控项目组 重视中国高血压特点重视中国高血压特点 （H H型高血压）型高血压）HHCY是脑卒中的独立危险因素，指导高血压高危分层管理 HHCY检测具有临床诊断、筛查和防治干预价值的界值是10mol/L 采用多效固定复方制剂“依那采用多效固定复方制剂“依那普利普利/叶酸片（依叶）”，治疗叶酸片（依叶）”，治疗伴有同型半胱氨酸升高的伴有同型半胱氨酸升高的（10mol/L10mol/L ）高血压，发）高血压，发挥依叶同时降压降同型半胱氨挥依叶同时降压降同型半胱氨酸的特点，进而突显依叶降低酸的特点，进而突显依叶降低心脑血管事件风险的优效性，心脑血管事件风险的优效性，提高患者长期防治的依从性提高患者长期防治的依从性 小小 结结 脑卒中是我国居民第一位死因脑卒