1、/受体阻滞剂在慢性受体阻滞剂在慢性 肾脏病高血压治疗中的应用共识肾脏病高血压治疗中的应用共识解读解读 医院医院 X X 年年 X X 月月 内内 容容 慢性肾脏病与高血压慢性肾脏病与高血压 交感神经亢进在交感神经亢进在CKD中的作用中的作用/受体阻滞剂共识解读受体阻滞剂共识解读 阿尔马尔阿尔马尔第第3代代受体阻滞剂受体阻滞剂 CKD 临床概念临床概念-涵盖范围广涵盖范围广 1 1期期-5 5期；期；原发、继发；原发、继发；免疫异常；免疫异常；代谢疾病；代谢疾病；血管疾病；血管疾病；药物损害；药物损害；等等等等 面临的问题多面临的问题多 持续蛋白尿、血尿；持续蛋白尿、血尿；高血压；高血压；电解质
2、紊乱及酸碱失衡；电解质紊乱及酸碱失衡；贫血；贫血；骨病；骨病；多系统代谢异常；多系统代谢异常；CVDCVD；肾损害的不断进展；肾损害的不断进展；终末期肾脏病（终末期肾脏病（ESRDESRD）Ruilope LM,etal.J Am Soc Nephrol 2001;12:218-25 事件/1000病人年 P0.001 P=0.32 P=0.13 P1.5mg/dl 主要 心血管事件 所有 心肌梗死 所有 中风 心血管 死亡 HOT研究研究 肾功能损伤导致心血管疾病危险升高肾功能损伤导致心血管疾病危险升高 From the Atherosclerosis Risk in Communities
3、(ARIC)prospective longitudinal cohort study of 15,792 subjects 45-64 yr old.ASCVD=atherosclerotic cardiovascular disease.GFR=glomerular filtration rate.ManjunathManjunath G et al.JACC.2003;41:47-55.15GFR59(mL/min/1.73 m2)n=444 60GFR89(mL/min/1.73 m2)n=7665 90GFR150(mL/min/1.73 m2)n=7241 p-value 0.00
4、1 自基线起的时间自基线起的时间(天天)未发生动脉粥未发生动脉粥样硬化性心血样硬化性心血管疾病的比例管疾病的比例 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 1.00 0.80 0.84 0.88 0.92 0.96 慢性肾病患者慢性肾病患者:心血管事件高危人群心血管事件高危人群 肾功能减退,心血管事件发生率显著升高 高血压：肾脏损伤的关键因素之一高血压：肾脏损伤的关键因素之一 高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症 5075的慢性肾病患者同时伴有高血压 高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素 American Journal of Kidney Diseases.2004
5、;43(5suppl1):S1-290 慢性肾脏病时GFR下降程度与血压、特别是收缩压密切相关 JASN 2001,12:2832 Meta-Analysis:Lower Systolic BP Results in Slower Rates of Decline in GFRin Patients With and Without Diabetes130134138142146150154170180r=0.69;P 0.05SBP(mm Hg)GFR(mL/min/y)Untreatedhypertension0-2-4-6-8-10-12-14Parving HH et al.Br Me
6、d J.1989.Viberti GC et al.JAMA.1993.Klahr S et al.N Eng J Med.1994.Hebert L et al.Kidney Int.1994.Lebovitz H et al.Kidney Int.1994.Moschio G et al.N Engl J Med.1996.Bakris GL et al.Kidney Int.1996.Bakris GL.Hypertension.1997.GISEN Group.Lancet.1997.Bakris et al.Am J Kidney Dis.2000;36:646.高血压：高血压：是影
7、响肾脏疾病预后的独立高危因素是影响肾脏疾病预后的独立高危因素 随着慢性肾病进展，高血压的发生率上升随着慢性肾病进展，高血压的发生率上升 CKD3-5期患者期患者50%-75%有高血压有高血压 K/DOQI guideline on HTN AJKD 43(5):S1-268,2004 积极降压能够有效延缓肾功能的衰退积极降压能够有效延缓肾功能的衰退 Bakris GL.Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.平均动脉压(mm Hg)GFR 下降 (ml/min/year)-10-8-6-4-2 0 98 100 102 104 106 108 110 r=0.66
8、;p 0.05 对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果 CKD 1-4期期 目标血压500ng-1000mg/g,应降低收缩压目标值 尿蛋白1g/d，BP130/80mmHg 尿蛋白1g/d，BP125/75mmHg CKD 5期期 透析前血压应该140/90mmHg，透析后应 130/80mmHg（C)CKD患者血压控制的目标值患者血压控制的目标值 K/DOQI guideline on HTN AJKD 43(5):S1-268,2004 内内 容容 慢性肾脏病与高血压慢性肾脏病与高血压 交感神经亢进在交感神经亢进在CKD中的作用中的作用/受体阻滞剂共识解读受体阻滞剂共识解读 阿尔马尔阿尔马尔
9、第第3代代受体阻滞剂受体阻滞剂 19651965发现：随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切发现：随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善除后改善 1970s1970s末期发现：末期发现：CRFCRF患者血儿茶酚胺水平升高患者血儿茶酚胺水平升高 19921992年：年：ConverseConverse等首次发现血透治疗患者的肌肉交等首次发现血透治疗患者的肌肉交感神经活性（感神经活性（MSNAMSNA）增强）增强 RL Converse et al,NEJM,1992，327:19121918 肾脏疾病时交感神经活性增强肾脏疾病时交感神经活性增强 Circulation.2002;106:
10、1974 肾切除对肾切除对ESRD患者交感活性的影响患者交感活性的影响 CKDCKD引起交感神经亢进的机制引起交感神经亢进的机制 下丘脑调节作用 RAAS系统激活作用 瘦素及不对称二甲基精氨酸(ADMA)的作用 其他：肾损伤时NO产生下降，活性氧簇（ROS）生成增加，加上高碳酸血症等，促进SNS异常活化 液体量液体量 肾脏钠潴留肾脏钠潴留 钠摄入过多钠摄入过多 遗传因素遗传因素 收缩力收缩力 心率心率 血管收缩血管收缩 交感神经系统交感神经系统 RAASRAAS 前负荷前负荷 血压血压 =心输出量心输出量 外周阻力外周阻力 高血压高血压 =心输出量增加和心输出量增加和/或外周阻力增加或外周阻力
11、增加 交感神经在高血压发病中的作用交感神经在高血压发病中的作用 肾交感神经对肾脏的作用肾交感神经对肾脏的作用 肾交感神经肾交感神经 肾血管肾血管 1 1 ARAR 肾小管上皮肾小管上皮 1 1 ARAR 肾小球旁器细胞肾小球旁器细胞 ARAR 入球小动脉入球小动脉 出球小动脉出球小动脉 肾血管收缩肾血管收缩 肾血流量肾血流量 GFRGFR 肾素分泌肾素分泌 RAASRAAS NaNa+-K K+-ATPATP酶活性酶活性 小管水钠重吸收小管水钠重吸收 近端小管近端小管NaNa+-K K+交换交换 BP NO RASS 肾缺血肾缺血 腺苷腺苷 影响因素：影响因素：肥胖肥胖 高血脂高血脂 吸烟吸烟
12、 血碳酸过多症血碳酸过多症 高胆固醇血症高胆固醇血症 氧化应激氧化应激 感染感染 内皮功能内皮功能 交感活性增加交感活性增加 Markus P.Schlaich,Dr,Erlangen 交感神经活性与高血压及靶器官损害交感神经活性与高血压及靶器官损害 增生增生 血管收缩血管收缩 动脉硬化动脉硬化 顺应性顺应性 左室肥厚左室肥厚 心率失常心率失常 缺血缺血 心衰心衰 Na潴留潴留 血容量增多血容量增多 RASS 蛋白尿蛋白尿 肾小球炎症肾小球炎症 拮抗拮抗交感神经系统亢进在交感神经系统亢进在CKDCKD中的作用中的作用 升高血压升高血压 损伤肾脏损伤肾脏 促进心脏重塑促进心脏重塑 增加心脑血管意
13、外的危险增加心脑血管意外的危险 有效控制血压有效控制血压 减轻靶器官损害减轻靶器官损害 降低降低 CKD CKD 患者死亡率患者死亡率 改善患者长期预后改善患者长期预后 抑制交感活性抑制交感活性 因此因此:交感神经过度兴奋交感神经过度兴奋 具有干预价值具有干预价值 CKD中存在交感神经过度兴奋，是CKD进展和CVD并发症的重要机制 干预交感神经活性在CKD治疗中占有重要地位 经纠正容量及抑制RAAS系统后仍未达标的顽固性高血压者，考虑交感神经因素参与 内内 容容 慢性肾脏病与高血压慢性肾脏病与高血压 交感神经亢进在交感神经亢进在CKD中的作用中的作用/受体阻滞剂共识解读受体阻滞剂共识解读 阿尔
14、马尔阿尔马尔第第3代代受体阻滞剂受体阻滞剂 受体阻滞剂的分类及特征受体阻滞剂的分类及特征 第一代第一代 受体阻滞剂根据其发展历程分为三代受体阻滞剂根据其发展历程分为三代 第二代第二代 非选择性竞争性阻断非选择性竞争性阻断11、22肾上腺素能受体肾上腺素能受体 常用药物为普萘洛尔和常用药物为普萘洛尔和噻吗洛尔噻吗洛尔 负性肌力作用较强负性肌力作用较强 第三代第三代 选择性的作用于选择性的作用于11肾肾上腺素能受体上腺素能受体 常用药物为美托洛尔常用药物为美托洛尔、阿替洛尔等、阿替洛尔等 慢性心衰时有一定耐慢性心衰时有一定耐受性受性 选择性阻滞选择性阻滞11受体，受体，非选择性阻滞非选择性阻滞12
15、12受体受体 常用药物为卡维地洛、常用药物为卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔阿罗洛尔、拉贝洛尔 不增加心脏后负荷不增加心脏后负荷 拉贝洛尔拉贝洛尔 卡维地洛卡维地洛 阿罗洛尔阿罗洛尔 亲脂性亲脂性 Y Y Y Y 1/21/2 非选择性（非选择性（1/1/2 2）Y Y Y Y Y Y 心选择性（心选择性（1 1）N N N N N N a1a1阻断阻断 Y Y Y Y Y Y /受体阻滞比口服受体阻滞比口服 1:3 1:12 1:3 1:12 1:81:8 胰岛素敏感性胰岛素敏感性 血清甘油三脂血清甘油三脂 血清血清HDLHDL胆固醇胆固醇 高钾血症高钾血症 Y N Y N N N 半衰期半衰期
16、 6 6-8h 78h 7-10h 10h 约约11h11h 对肾脏影响对肾脏影响 RVR RVR RBF RBF GFR GFR /受体阻滞剂的特征受体阻滞剂的特征 阻滞剂阻滞剂 心肌心肌氧需氧需 心率心率 血压血压 心输出量心输出量 系统系统血管阻力血管阻力 外周血外周血流量流量 生物生物利用率利用率 心脏心脏 血管血管 /受体受体阻滞剂的血流动力学效应阻滞剂的血流动力学效应 阻滞剂阻滞剂 血管血管 心脏心脏 系统系统血管阻力血管阻力 外周外周血流量血流量 生物生物利用率利用率 心率心率 血压血压 心输出量心输出量 心肌心肌氧需氧需 药理药理 作用机制作用机制 抑制抑制RAAS系统系统 降低肾素分泌降低肾素分泌 抑制抑制RAAS亢进状态亢进状态 降低血压降低血压 抑制中枢神经系统抑制中枢神经系统 降低交感神经冲动降低交感神经冲动 降低血压降低血压 阻滞心脏阻滞心脏受体受体 降低心率降低心率 降低心肌收缩力降低心肌收缩力 心输量减少心输量减少 降低耗氧降低耗氧 降低外周血管降低外周血管阻力阻力 扩张血管扩张血管 降低周围血管阻力降低周围血管阻力/受体受体阻滞剂药理作用机制阻滞剂药理作