1、全国基层医疗机构 抗菌药物合理应用 培训项目 ICU患者侵袭性真菌感染患者侵袭性真菌感染 于凯江于凯江 哈尔滨医科大学附属第二医院哈尔滨医科大学附属第二医院 一、概述一、概述 在过去的几十年中在过去的几十年中ICU患者患者IFI的发病率不断增加，的发病率不断增加，约占医院获得性感染的约占医院获得性感染的815%其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念珠菌是最常见的病原菌，但近年来非白念珠菌珠菌是最常见的病原菌，但近年来非白念珠菌(如如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染感染的比例在逐渐增加的比例在逐渐增加
2、 侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升，侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升，占所有占所有IFI的的5.9%12%。ICU患者侵袭性真菌感染的病死率很高，侵患者侵袭性真菌感染的病死率很高，侵袭性念珠菌感染的病死率达袭性念珠菌感染的病死率达30%60%，侵袭，侵袭性曲霉感染的病死率则更高性曲霉感染的病死率则更高 一、概述一、概述 美国医院院内血流感染（美国医院院内血流感染（BSL）：）：对对24,179 个病例的分析个病例的分析 Hilmar Wisplinghoff,et al.Clinical Infectious Diseases 2004;39:30917 病原菌病原菌 10000例入院患者
3、例入院患者 中的中的BSL病例病例 BSL比例比例 总数总数 ICU病房病房 非非ICU病房病房 粗死亡率粗死亡率%金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌b 肠球菌属肠球菌属c 念珠菌属念珠菌属c 非非ICU 病房病房 大肠埃希菌大肠埃希菌 克雷伯菌属克雷伯菌属 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 肠杆菌属肠杆菌属 沙门菌属沙门菌属 包氏不动杆菌包氏不动杆菌 总数总数 ICU病房病房 ICU病房患者与非病房患者与非ICU病房患者相比病房患者相比P15CFU/ml,或定量培养菌落或定量培养菌落计数计数102 CFU/ml，且与外周血培养为同一致病菌，并，且与外周血培养为同一致病菌，并除外其他部位的感染可确诊。除外其
4、他部位的感染可确诊。1、确诊、确诊 2、临床诊断、临床诊断 一项宿一项宿 主因素主因素 一项主要或一项主要或 两项次要临两项次要临 床特征床特征 一项微生一项微生物学标准物学标准+3、拟、拟 诊诊+一项宿一项宿 主因素主因素 一项主要或一项主要或 两项次要临两项次要临 床特征床特征 一项微生一项微生物学标准物学标准 或或（1）危险（宿主）因素：）危险（宿主）因素：4、诊断、诊断IFI的参照标准的参照标准 长期使用机械通气、体内留置导管、全胃肠长期使用机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗患者；持续外营养和长期使用广谱抗生素治疗患者；持续中性粒细胞减少症患者；长期应用类固醇
5、激素中性粒细胞减少症患者；长期应用类固醇激素患者等。患者等。器官移植患者、器官移植患者、HIV感染患者、接受免疫抑感染患者、接受免疫抑制治疗的肿瘤患者等。制治疗的肿瘤患者等。（2）临床特征）临床特征 主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据。如侵袭性肺曲霉感染的胸部改变的证据。如侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和线和CT影像学特征为影像学特征为:早期胸膜下密度增高的结节实早期胸膜下密度增高的结节实变影；光晕征（变影；光晕征（Halo sign）；新月形空气征）；新月形空气征(air-crescent sign)；实变区域内出现空腔等。；实变区域内出现空腔
6、等。次要特征：肺部感染、鼻和鼻窦感染、中枢次要特征：肺部感染、鼻和鼻窦感染、中枢神经系统感染的症状和体征等。神经系统感染的症状和体征等。（3）微生物学检查：）微生物学检查：所有标本应为新鲜、合格标本所有标本应为新鲜、合格标本 （1）血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；）血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；（2）血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现）血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现 隐球菌外的其他真菌（镜检发现隐球菌可确诊）；隐球菌外的其他真菌（镜检发现隐球菌可确诊）；（3）未留置尿管情况下，连续）未留置尿管情况下，连续2份尿样培养酵母菌阳性或份尿样培养酵母菌阳性或
7、尿检见念珠菌管型；尿检见念珠菌管型；（4）直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性；）直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性；（5）更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性）更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性 （6）气道分泌物（包括经口、气管插管、）气道分泌物（包括经口、气管插管、BAL、PSB等手段获取的标本）直接镜检等手段获取的标本）直接镜检/细胞学检查发现菌细胞学检查发现菌丝丝/孢子或真菌培养阳性；孢子或真菌培养阳性；（7）经胸、腹、盆腔引流管）经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的腹膜透析管等留取的引流液直接镜检引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝细胞学检查发现菌丝/孢子或
8、真菌培孢子或真菌培养阳性；养阳性；（8）经脑室引流管留取的标本直接镜检）经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检细胞学检查发现菌丝查发现菌丝/孢子或培养阳性。孢子或培养阳性。（9）血液标本半乳甘露聚糖抗原（）血液标本半乳甘露聚糖抗原（GM）或）或-1，3-D葡聚糖（葡聚糖（G试验）检测连续两次阳性。试验）检测连续两次阳性。曲霉病曲霉病:具有光晕征的结节是疾病早期的表现具有光晕征的结节是疾病早期的表现 Herbrecht R et al.N Engl J Med.2002;347:408-415.结节和光晕征的病理表现结节和光晕征的病理表现 凝固坏死凝固坏死 急性出血急性出血 非中性粒细胞减少病
9、人的特点非中性粒细胞减少病人的特点 可变的因素可变的因素 康复康复 发热发热 咳嗽咳嗽 胸痛胸痛 光晕征或月牙征光晕征或月牙征 伴细菌感染伴细菌感染 中性粒细胞减少者中性粒细胞减少者 非中性粒细胞减少者非中性粒细胞减少者 16(31%)50(96%)35(67%)17(33%)82%8(15%)3(8%)25(69%)10(28%)4(11%)5%20(56%)Cornillet A.CID Sept 2006.Vandewoude Crit Care 2006:Greene Clin Micro inf 2003.曲霉病曲霉病 “半乳甘露聚糖（“半乳甘露聚糖（GM）”实验）”实验 半乳甘露聚
10、糖（半乳甘露聚糖（GM）是曲霉细胞壁上一种抗原）是曲霉细胞壁上一种抗原 可以从血清、脑脊、胸水、可以从血清、脑脊、胸水、BALF检测到检测到 检测血清中的检测血清中的GM抗原（抗原（IA活动时释放入血）活动时释放入血）I 0.5,GM抗原阳性抗原阳性 1-3-D-葡聚糖检测葡聚糖检测 1-3-D-葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的细胞壁中，葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的细胞壁中，能特异性激活能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验。试验。应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、毛孢子菌、足分支菌足分支菌 隐球菌、毛霉菌除
11、外隐球菌、毛霉菌除外 因近年来，一些罕见的条件致病真菌也可引起因近年来，一些罕见的条件致病真菌也可引起深部感染，这就要求一种能迅速确定有无深部真菌深部感染，这就要求一种能迅速确定有无深部真菌感染的方法。感染的方法。当检测到标本中葡聚糖含量较高时，即刻予以系当检测到标本中葡聚糖含量较高时，即刻予以系统治疗，不必等鉴定出种属，否则会贻误最佳治疗统治疗，不必等鉴定出种属，否则会贻误最佳治疗时机。时机。缺点？优点？缺点？优点？检测检测1-3-D-葡聚糖只能提示有无真菌侵袭性感葡聚糖只能提示有无真菌侵袭性感染，不能确定为何种真菌染，不能确定为何种真菌 ICU侵袭性真菌感染诊断的困境侵袭性真菌感染诊断的困
12、境 病情复杂，临床症状不典型病情复杂，临床症状不典型 影像学表现特异性差影像学表现特异性差 实验室水平的限制实验室水平的限制 常不能进行活检常不能进行活检 部分机构没有条件做血清学试验部分机构没有条件做血清学试验 由于真菌感染的复杂性，目前多提倡分层治疗，包由于真菌感染的复杂性，目前多提倡分层治疗，包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗。括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗。临床诊断治疗临床诊断治疗 拟诊治疗拟诊治疗 靶向预防靶向预防 一般预防一般预防 确诊治疗确诊治疗 三、治疗三、治疗 有关治疗的基本问题有关治疗的基本问题 What？菌种？药物？菌种？药物？When？我们
13、应该在何时我们应该在何时 开始治疗开始治疗?预后与真菌感染状态的关系预后与真菌感染状态的关系 时间时间 控制感染的可能性控制感染的可能性 感染的演进感染的演进 When？起始抗真菌治疗与念珠菌血症起始抗真菌治疗与念珠菌血症 预后的关系预后的关系 134例念珠菌血症例念珠菌血症 Morrell et al.Antimicrob Ag Chemother 2005;49:3640-3645 积极进行原发病治疗积极进行原发病治疗 尽可能尽可能保护解剖生理屏障保护解剖生理屏障 减少不必要的侵入性操作减少不必要的侵入性操作 已经存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创已经存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的
14、有创 操作后操作后，应注意积极保护并应注意积极保护并尽早恢复屏障的完整尽早恢复屏障的完整 例如尽早拔除留置的导管例如尽早拔除留置的导管，减少静脉营养的应用减少静脉营养的应用 时间时间，早日转化为肠内营养等早日转化为肠内营养等。加强对于加强对于ICU环境的监控环境的监控，进行分区管理进行分区管理，建设隔建设隔 离病房离病房。1.预防治疗预防治疗（1）一般预防）一般预防 严格执行消毒隔离严格执行消毒隔离制度制度、无菌技术操作规程、探视、无菌技术操作规程、探视 制度及制度及洗手洗手制度等，减少交叉感染的几率。制度等，减少交叉感染的几率。在医院消除所有在医院消除所有环境来源环境来源，对病房、仪器等进行
15、定，对病房、仪器等进行定 期严格的期严格的消毒消毒，尽可能减少灰尘，避免污水存留。，尽可能减少灰尘，避免污水存留。加强病房的加强病房的通风通风，高效粒子空气过滤器（，高效粒子空气过滤器（HEPA）和）和 层流（层流（LAF）。）。需对医护人员及病人家属加强需对医护人员及病人家属加强卫生宣教力度卫生宣教力度，开展，开展 医院感染监控医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其，了解侵袭性真菌在当地的病种及其 流行状况。流行状况。（1）一般预防）一般预防 对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物预防治疗。真菌药物预防治疗。对于对于ICU中无免疫功能抑制的患者
16、一般不进行抗中无免疫功能抑制的患者一般不进行抗真菌药物预防治疗。真菌药物预防治疗。靶向预防治疗对于粒缺、移植的患者意义重大靶向预防治疗对于粒缺、移植的患者意义重大 Rex JH,Clinical Infectious Diseases.2001;32:1191-200.（2）靶向预防）靶向预防 针对针对ICU患者真能从预防治疗中获益吗？患者真能从预防治疗中获益吗？我们的问题我们的问题面对的人群不同面对的人群不同 降低真菌感染发生率，是否改善预后有争论；降低真菌感染发生率，是否改善预后有争论；存在耐药、花费问题；存在耐药、花费问题；对没有微生物证据的患者进行预防治疗，无额外益处；对没有微生物证据的患者进行预防治疗，无额外益处；不支持对有危险因素的不支持对有危险因素的ICU患者均实施预防性治疗；患者均实施预防性治疗；需要大规模设计严谨的实验来明确从预防用药中获益需要大规模设计严谨的实验来明确从预防用药中获益 最大的人群。最大的人群。共识：共识：Intensive Care Med.2002 Dec;28(12):1708-17 CCM 2005;33:1928 1935.A meta-an