1、ICU患者的免疫平衡 挑战与对策 一、免疫学基础（一）.对免疫的认识 机体识别和清除抗原性物质,以维护机体内环境相对稳定所发生的一系列反应.免疫系统的组成 中枢淋巴器官：骨髓、胸腺 外周淋巴器官：脾、淋巴结、粘膜相关淋巴组织 免疫活性细胞：淋巴系（T、B、K）、髓系细胞等 体液免疫物质：免疫球蛋白、淋巴因子、补体、溶菌酶等 （二）抗传染性免疫的发生发展 细菌或病毒的致病性：侵袭力、毒力；细菌的数量和定位；机体自身的免疫力。早期免疫学是在与传染病斗争中发展起来的；从抗传染性免疫-研究免疫性疾病，从免疫生理到免疫病理；危重病领域免疫相关问题？反复感染；严重脓毒血症 （三）免疫的基本功能 功能 正常
2、免疫反应 异常免疫反应 过高反应 过低反应 防御传染 自身稳定 免疫监视 抗御病原体侵袭 消除衰老或损伤细胞 消除突变细胞 变态反应 自身免疫病 反复传染 肿瘤 从免疫生理到免疫病理，免疫也和其他事物一样，具有两重性。免疫不但能保护机体、防治疾病，也能损害机体、引起疾病。对机体的利与害需依据监测结果，予以平衡。（四）影响免疫的因素 1、内在因素：遗传：种系、个体差异与免疫缺陷；年龄：新生儿、老年人生理特点；神经-内分泌激素：精神情绪、激素(皮质激素 ACTH、甲状激素、糖尿病)；营养:2、外在因素 自然环境；电离辐射；社会因素。ICU特殊环境因素 1.疾病本身：休克及严重创伤打击带来的低下因素
3、；感染及中枢损伤带来的调节紊乱；2.治疗环境及手段的影响：疾病威胁及重症环境带来的持续应激因素；介入治疗破坏非特异性天然屏障；3.特殊对象：老年患者是重症病人的主要群体；严重感染-脓毒血症是主要收治病种。二、ICU里的所见所闻 ICU内重症患者存在身体、心理的恶性刺激因素，因而神经-内分泌-免疫功能紊乱现象普遍，生理自卫反应能力降低，非特异性免疫功能和细胞免疫功能多低下，自稳态水平不足。尤其老年患者易出现反复肺部感染，心肺功能负担重，代偿不全等问题。免疫低下-细菌反复入侵 免疫紊乱-免疫病理损害 免疫攻击-炎症坏死病变，细胞损害。自身稳定丧失-自体免疫病变。病例1：患者男性，86岁，间断咳痰十
4、天，纳差伴精神差一周入我院消化内科，X片提示右下肺炎，该科继续以“胃肠功能紊乱”给予奥美拉唑及对症补液等支持处理。入科第三日痰多且不易咳出，SPO2下降至40%-70%，伴意识不清转ICU。查体：T=38，P=130次/分，R=30次/分，BP=70/40mmHg，双肺呼吸音粗，广泛痰鸣音，肠鸣音弱；动脉血气PH 7.32，PCO2 2.71 kpa，PO2 5.78kpa,BE-19.8。诊断1.呼吸功能衰竭，2.肺部感染，3.循环功能不全，4.胃肠功能不全，5.代谢性酸中毒。立即予以气管插管、呼吸机辅助支持、抗感染、容量支持，并予以支气管纤维内窥镜盥洗及深部取痰培养等处理。经积极处理，患者
5、生命体征及各化验指标恢复正常，心肝肾功能维持较好，肺部感染情况有所改善。但目前已住院3月，肺部感染反复，痰培养多种耐药细菌生长（液化沙雷、鲍曼不动）并耐药，至难以脱机；胃肠功能不全，空肠鼻胃管肠内及肠外营养治疗不能完全纠正低蛋白血症，细胞免疫功能低下，替补治疗压力较大。病例2：患者男性，38岁 诊断：多发伤 创伤失血性休克、腹膜后血肿、肠挫伤、肾挫伤、骨盆粉碎性骨折、左胫腓骨粉碎开放型骨折、中等量胸腔积液、轻度肺挫伤。伤后3小时经急诊收入ICU。经予以抗休克，支持及对症治疗，内脏伤无进一步发展，伤后病情稳定转骨科行骨科手术。术后第4日患者无明显诱因情况下，出现逐渐加重的呼吸困难、发音障碍、四肢
6、无力，伴有多汗、心率增快、失眠、胃储留等植物神经功能紊乱表现。再入ICU，经脑脊液等检查证实为“格林巴利综合征”。后经免疫球蛋白冲击及呼吸支持等治疗，患者病情缓解脱机出科。病例3：患者男性，29岁 主诉：反复颈部淋巴结肿大3年余，畏寒、发热一月余.2007年8月发现左颈部包块，行包块切除、局部淋巴结清扫，病理示：淋巴结及周围软组织结核，行18个月抗痨治疗（异烟肼、利福平、乙胺丁醇），2009年1月份又出现右颈部包块，再行三个月3联抗痨，无发热病史。2009年12月24日突然出现寒颤、高热，无咳痰、腹痛、腹泻等。此后每日发热，体温38.7-40度。血象不高，肥达外菲、AFP、CEA、HIV阴性；
7、CT检查示：鼻咽右侧壁增厚、块影，右颈部多发淋巴结融合占位，双肺多发病灶，鼻咽癌转移？经活检为慢性炎症。转传染科再次抗痨治疗20余天，仍间歇高热，并出现皮肤巩膜黄染、黑便，血色素、血小板进行性下降，白细胞低，合并腹痛、呕吐，一般情况日差，1月31日转ICU。查体及辅助检查 体温：39.7度，呼吸：21次/分，鼻导管吸氧，SPO2：90%，FIO2：29%，血压：124/80mmHg，心率：134次/分，GCS：15分 精神差，消瘦，左颌下触及数个黄豆大淋巴结，质中等，光滑，活动度好，心界不大，心音有力，心律齐，双肺呼吸音低，腹软，肝脾肋下1、3cm，轻压痛，腹膨隆，双下肢无浮肿。B超检查：肝肿
8、大并多发片状增强回声；胆囊壁增厚；脾中度肿大，脾周低回声区；大量腹水，右侧胸腔积液；胰周、腹膜后多发肿大淋巴结。首次骨髓穿刺示：粒细胞增生降低。血常规：WBC：3.4*109/l，中性：67%，HB：83g/l，网织红：2.8%，PLT：50*109/l；肝功能：ALB：32g/l，总胆：74.4mmol/l，直胆：66.6mmol/l，甘油三脂：5.52mmol/l；细胞免疫NK：5.8%（9.19-22%）；铁蛋白：215000ng/l(15-300ng/l)；初步诊断 1.发热原因待查：癌性发热？(肝脏、腹膜后淋巴结转移癌？胸腔转移癌并右侧胸腔积液?淋巴瘤、鼻咽癌？)2.肺部感染 3.颈
9、部淋巴结结核术后 治疗（一）对症支持、保肝、退黄、补液、PET-CT检查：1、右侧鼻咽侧壁增高，FDP代谢轻度增高：多考虑炎症；2、右侧颈部、纵隔内及腹膜后肿大淋巴结、肝脏、脾脏、骨髓，FDP代谢增高，多考虑感染性病变；3、慢性胆囊炎；4、胸腹腔大量积液.加强抗感染及支持力度。综合治疗疗效不佳，一般情况日差，高热持续，出现呼吸、循环及肾功能不全。反复骨髓检查提示：从粒系增生不良转为粒、红增生活跃，并有中毒颗粒及细胞畸形等，并发现吞噬有红细胞、血小板的吞噬细胞。治疗（二）考虑为“嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症”,调整治疗方案，加用免疫抑制治疗 甲强龙500mg 静滴 1/日 丙种球蛋白25g 静滴
10、 1/日 环孢霉素 100mg 2/日 环磷酰胺 600mg 静滴 后期加用-依托泊苷 4月14日再次出现发热，体温39度，多器官功能衰竭，当日20：10死亡。病例4：患者男性，20岁,2013-11-13入感染科，40天前左侧面瘫，并出现发热，有双下肢散在结节样皮疹，无咳痰、腹泻等伴随，它院检查WBC=5.56*109/L，中性粒53%，淋巴25.9%，单核20%；B超示肝右叶多发片状低密度灶，予以抗病毒及抗细菌治疗无效，体温波动在38.8-40度。入院检查：心率130-150次/分，呼吸21次/分；全血象低（WBC=2.16*109/L;HB=106g/L;PLT=93*109/L）;肝功
11、异常（白蛋白29g/L、谷丙及谷草转氨酶77-98U/L）；骨髓检查：粒、红细胞比例降低。予以抗感染及四联抗结核治疗，每日发热未改善。B超及CT示1.肝脏弥漫性病变(穿刺病理诊断：肝细胞大片变性坏死，急性及慢性炎细胞浸润，伴胆小管增生),2.胸及心包积液（漏出液）；转ICU，查：精神差，贫血貌，心率130-159次/分，呼吸21次/分，血压81/50mmHg(多巴胺维持)；CT示肝脏弥漫性病变，多浆膜腔积液（盆腔，心包，双肺感染并胸腔积液）；铁蛋白：1500ng/l(15-300ng/l)；细胞免疫NK:6.7%主要症状为持续高热，多器官功能不全并多浆膜腔积液。ICU予以积极抗感染、抗炎症介质
12、（乌斯他丁、痰热情、血必净）、器官功能支持等综合措施无明显效果，很快进展为中枢、呼吸、循环衰竭死亡。免疫低下-细菌反复入侵 原发感染部位 ICU内主要是肺部 构成比：肺炎 40%腹腔内感染 20%导管和原发性菌血症 15%泌尿系感染 10%各种病原菌所致脓毒症患者例数逐年升高 脓毒症的病原微生物学特征 严重脓毒症病原菌 革兰阴性菌（70%）革兰阳性菌（30%）真菌 约1/3的脓毒症找丌到明确的致病菌 Angus DC,et al.Crit CareMed,2001,29:1303-10 Brun-Buisson C,et al.Intensive Care Med,2004,30:580-8
13、革兰阴性菌血流感染相关的危险因素 长期住ICU、使用广覆盖抗生素、慢性阻塞性肺疾患 使用H2受体阻滞剂、胃肠功能紊乱的免疫低下者 腹腔及脏器感染、内脏穿孔 停留尿管 肝硬化、糖尿病、中性粒细胞减少症等 G+菌感染 植入静脉导管等机械装置 烧伤、皮肤及上呼吸道黏膜感染初期 中性粒细胞减少症 静脉吸毒等 革兰阳性菌血流感染相关的危险因素 长期使用广谱抗生素 免疫力低下，中性粒细胞减少症等 真菌血流感染相关的危险因素 局部炎症 全身炎症 适度反应 免疫反应紊乱 MODS、MSOF 痊愈 感染 严重脓毒症、DIC、脓毒性休克 凝血紊乱 免疫反应紊乱在脓毒症发病过程中起关键作用 失控的全身炎症反应可造成
14、免疫紊乱 免疫紊乱导致严重脓毒症、DIC，脓毒性休克，甚至MODS、MSOF 脓毒症脓毒症 化学物质：自由基、蛋白酶 物理损伤：机械、热力 抗 体 补 体 细胞膜损伤 细胞坏死 炎症反应 MO NK CD8 Th1 TNF 颗粒酶 FasL 非细胞膜损伤 细胞凋亡 1.Oberholzer et al.Apoptosis in sepsis:a new target for therapeutic exploration.FASEB J.15:879-892 (2001)特异性免疫功能下降特异性免疫功能下降 脓毒症炎症反应及特异性免疫功能下降同时存在 研究发现G+细菌感染的患者与G-细菌感染患
15、者相比，外周血中CD4+、CD8+,NK 和T淋巴细胞数量明显减少，并且免疫功能的恢复也较慢。研究发现，患者免疫损伤与感染部位有关，肺部感染导致的严重脓毒症患者与腹部感染相比，外周血中CD4+、CD8+、NK细胞和B淋巴细胞明显减少。长期低免疫状态是大部分脓毒症患者的死亡原因 34 Immunosuppression in sepsis:a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach.Lancet Infect Dis 2013;13:26068 图示：脓毒症患者可能的炎症反应类型 大多数脓毒症患者是同时
16、患有多种疾病的老年人，其炎症反应特点是高炎反应阶段减弱或缺失，并迅速发展为免疫受损状态，多死于院内感染和病毒激活。免疫治疗-脓毒症治疗的重要方法 免疫治疗可增强脓毒症患者的免疫功能，改善生存。35 常规治疗 免疫治疗 免疫功能（单位）Immunosuppression in sepsis:a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach.Lancet Infect Dis 2013;13:26068 图示：脓毒症的免疫治疗：一种新疗法 反应平衡反应平衡 病原体清除病原体清除 组织恢复组织恢复 完全恢复完全恢复 宿主细胞宿主细胞 先天性免疫反应先天性免疫反应 细胞因子释放抑制细胞因子释放抑制 通过免疫细胞上的通过免疫细胞上的a7胆碱能受体胆碱能受体 过度炎症反应过度炎症反应 细胞因子调节机制细胞因子调节机制 凝血激活凝血激活 补体激活补体激活 免疫抑制免疫抑制 TLR信号抑制信号抑制 免疫细胞凋亡免疫细胞凋亡 早期死亡早期死亡 急性器官功能障碍急性器官功能障碍 晚期死亡晚期死亡 继发再次感染继发再次感