1、ICUICU的细菌耐药与对策的细菌耐药与对策 广州市第一人民医院广州市第一人民医院 呼吸内科呼吸内科 林材元林材元 2003年年7月月25日日 一一ICUICU细菌感染的慨况：细菌感染的慨况：代表院内感染的病原学代表院内感染的病原学 多种细菌、支原体、衣原体、真菌和病多种细菌、支原体、衣原体、真菌和病毒毒 不同的国家、地区、医院、监护病区差不同的国家、地区、医院、监护病区差别很大别很大 不同时期也有明显的不同不同时期也有明显的不同 ICUICU感染特点感染特点:最常发生院内感染的地方最常发生院内感染的地方 院内的感染播散的策源地院内的感染播散的策源地 感染多发而严重感染多发而严重 肺部感染最为
2、常见肺部感染最为常见 呼吸机相关性肺炎（呼吸机相关性肺炎（VAPVAP）ICUICU感染的特点感染的特点:致病菌多为耐药、甚至多重耐药致病菌多为耐药、甚至多重耐药 伴有多系统和脏器基础疾病伴有多系统和脏器基础疾病 易诱发多脏器功能衰竭易诱发多脏器功能衰竭 治疗困难、病死率高治疗困难、病死率高 监护室中感染发生好发部位：监护室中感染发生好发部位：呼吸道为主呼吸道为主 泌尿道次之泌尿道次之 腹部、创伤、血液少见腹部、创伤、血液少见 严重感染及其所造严重感染及其所造成的多脏器功能衰竭是成的多脏器功能衰竭是ICUICU病人死亡的主要原因。病人死亡的主要原因。细菌耐药与监测：细菌耐药与监测：近年来不断有
3、新的抗生素的近年来不断有新的抗生素的开发与应用，但新耐药菌株也在开发与应用，但新耐药菌株也在迅速增加迅速增加 条件致病菌所致的感染也在扩散条件致病菌所致的感染也在扩散 必须重视细菌耐药的监测和研究必须重视细菌耐药的监测和研究有关对策有关对策 细菌耐药性监测的临床意义：细菌耐药性监测的临床意义：致病菌对不同的抗菌素的敏感性不致病菌对不同的抗菌素的敏感性不同，提供选择最合理的抗菌素同，提供选择最合理的抗菌素 了解致病菌的耐药性变迁情况，为了解致病菌的耐药性变迁情况，为（局部地区）经验用药提供参考（局部地区）经验用药提供参考 为抗菌素的管理提供参考为抗菌素的管理提供参考 为新药的开发提供依据为新药的
4、开发提供依据 细菌耐药情况细菌耐药情况 世界范围内 重症监护病房（ICU）的菌株对抗生素的耐药性不断增长。革兰阴性菌耐药。G G-致病菌在各种疾病分布致病菌在各种疾病分布 19942001年共监测10,279株菌 呼吸道58%泌尿道12%伤口6%血液5%胆汁4%各种脓液3%其他12%7 7年间最常见的革兰氏阴性菌（株年间最常见的革兰氏阴性菌（株数）数）2102103023023223223593594104101116111613781378164616461869186920882088铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 大肠埃希菌大肠埃希菌 克雷伯菌属克雷伯菌属 不动杆菌属不动杆菌属 肠杆菌属肠杆菌
5、属 嗜麦芽窄食单胞嗜麦芽窄食单胞菌菌 变形杆菌属变形杆菌属 沙雷菌属沙雷菌属 其它假单胞菌属其它假单胞菌属 枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属 时间：1994年2001年 医院：414家 菌株：5541949株 47%47%11%11%18%18%25%25%0%25%50%75%100%铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌其他其他呼吸道最常见呼吸道最常见G G-致病菌致病菌 血液中常见血液中常见G G-致病菌致病菌 44%44%11%11%13%13%32%0%25%50%75%100%大肠埃希菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌其他其他泌尿
6、系常见泌尿系常见G G-致病菌致病菌 31%31%9%9%9%9%51%51%0%25%50%75%100%大肠埃希菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌其他其他连续连续7 7年度分离的最常见的革兰阴性菌年度分离的最常见的革兰阴性菌（株数）（株数）0501001502002503003504004501994199519961998199920002001铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌大肠埃希菌克雷伯菌属克雷伯菌属不动杆菌属不动杆菌属肠杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属变形杆菌属沙雷菌属沙雷菌属其它假单胞菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属
7、菌株数 554 1048 1348 1542 1291 1678 1949 总菌株总菌株 20012001年抗年抗G G-菌药物敏感率研究菌药物敏感率研究 8686747443434343717175757373747456560 02020404060608080100100亚胺培南亚胺培南头孢他啶头孢他啶头孢噻肟头孢噻肟头孢曲松头孢曲松头孢吡肟头孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星阿米卡星环丙沙星环丙沙星敏感率 1994199420012001年主要抗菌素对革兰阴性菌年主要抗菌素对革兰阴性菌 敏感率变化趋势敏感率变化趋势 40405050606
8、070708080909010010019941994199519951996199619981998199919992000200020012001亚胺培南亚胺培南头孢他啶头孢他啶头孢噻肟头孢噻肟头孢曲松头孢曲松头孢吡肟头孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星阿米卡星环丙沙星环丙沙星敏感率 连续连续 7 7年度分离的最常见的革兰阴性菌年度分离的最常见的革兰阴性菌（株数）（株数）-50-500 050501001001501502002002502503003003503504004004504501994年1994年1995年1995年1996年1
9、996年1998年1998年1999年1999年2000年2000年2001年2001年铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌大肠埃希菌克雷伯菌属克雷伯菌属不动杆菌属不动杆菌属肠杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属变形杆菌属沙雷菌属沙雷菌属其它假单胞菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属2001年抗G-菌药物耐药研究 0 0101020203030404050506060707080809090100100亚胺培南亚胺培南头孢他啶头孢他啶头孢噻肟头孢噻肟头孢曲松头孢曲松头孢吡肟头孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉维酸替卡
10、西林/克拉维酸庆大霉素庆大霉素阿米卡星阿米卡星环丙沙星环丙沙星耐药率耐药率 七年监测结果 G的耐药正日益加重，危害着患者的生命和医护人员的健康，临床合理使用抗生素迫在眉睫。重症患者经验用药的最佳选择应该选用对院内菌株有高度敏感且稳定，且对超广谱内酰胺酶（ESBL）和头孢菌素酶稳定的药物对感染进行有效控制。亚胺培南对这次研究的细菌一直保持着非常高的敏感性和稳定性：亚胺培南在7年间10279株菌种始终保持在84%-89%之间，平均为87%，是历年敏感率最高和稳定性最好的抗生素。亚胺培南是重症患者经验用药的最佳选择之一。七年监测结果 7年研究中铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌是常见的多重耐药
11、的和引起器械相关性感染的菌株。对于不动杆菌，只有亚胺培南的敏感性保持在95.0%以上。七年监测结果 所有抗菌素对铜绿假单胞菌的耐药性在20.0%-37.0%。亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率可降至7%，与环丙沙星联用可降至10.0%。院内感染病原学的普遍趋势：院内感染病原学的普遍趋势：革兰阴性杆菌总体比例最高革兰阴性杆菌总体比例最高 革兰阳性球菌中耐苯唑青霉素的革兰阳性球菌中耐苯唑青霉素的金葡菌金葡菌(MRSA)和耐苯唑青霉素和耐苯唑青霉素表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌(MRSE)有上升趋有上升趋势势 院内感染病原学的普遍趋势：院内感染病原学的普遍趋势：葡萄球菌MRSA与MRSE发生率比前几年有所上升
12、,但未发现耐万古霉素菌株.肠球菌属中,从尿和痰标本分离较多,同样未发现耐万古霉素菌株,但中介率较高,应引起注意;高耐庆大霉素比率达60%.革兰阴性细菌革兰阴性细菌-内酰胺内酰胺 酶的耐药机制与治疗对策酶的耐药机制与治疗对策 革兰阴性细菌对-内酰胺抗生素耐药的机制包括：（1）灭活酶的产生；（2）青霉素结合蛋白（PBPs）的改变；（3）细胞膜通透性的改变；（4）反泵作用。与与 内内 酰酰 胺胺 药药 相相 关关 的的 耐耐 药药 性性:革 兰 阳 性 球 菌 影 响 MRSA，MRSCoN PBP 所有B-内酰胺 MRSE PBP PRSP PBP 流感嗜血杆菌 青霉素酶 卡它莫拉菌 青霉素酶(P
13、RO-1,2)肠杆菌科的耐药性 肺炎克雷伯菌,大肠杆菌 ESBLs 3,4 代 头 孢 肠杆菌，枸橼酸杆菌 Bush I 型 酶 3代头孢.非 发 酵 糖 的 革 兰 阴 性 杆 菌 嗜麦芽窄食单孢菌 通透性，酶 绿脓杆菌 通透性，酶 不动杆菌 酶，通透性 临床常见的革兰阴性菌的耐药：临床常见的革兰阴性菌的耐药：产-内酰胺酶的耐药问题尤为突出 导致治疗失败 对临床诊断和感染控制的挑战 临床上重要临床上重要-内酰胺酶：内酰胺酶：超广谱-内酰胺酶（ESBLs）对-内酰胺酶抑制剂敏感性下降的-内酰胺酶（IRTs）质粒介导的AmpC-内酰胺酶 水解碳青霉烯的-内酰胺酶 肠肠 杆杆 菌菌 科科 的的 耐
14、耐 药药 性：性：主 要 菌 主 要 酶 类 次 主 要 酶 肺炎克雷伯菌,大肠杆菌 ESBLs Bush I 型 酶 肠 杆 菌，枸 橼 酸 杆 菌 Bush I 型酶 ESBLs 经典超广谱经典超广谱-内酰胺酶内酰胺酶:最早由克雷伯菌属和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌产生。由质粒介导，从TEM-1、TEM-2、和SHV-1突变而来（15个位点）。临床对-内酰胺类药物耐药（包括青霉素类、第三、第四代头孢菌素和氨曲南）,但对碳青霉烯类和头霉烯类药物敏感。ESBLs 耐药质粒的播散 从肠杆菌科其他菌如摩根摩根菌、粘质沙雷菌、痢疾志贺菌及肠杆菌、沙门菌、变形杆菌和枸橼酸杆菌的某些菌种中也可分离到ESBL
15、。二、其他超广谱二、其他超广谱-内酰胺酶内酰胺酶 是指TEM-和SHV-以外，由质粒介导的ESBLs，属于Ambler A类酶。有K1-Like、PER、OXA型 包括CTX-M-，Toho-和其他型，可在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粘质沙雷菌、沙门菌和弗劳地枸橼酸杆菌中出现。对头孢噻肟耐药、头孢他啶敏感，对酶抑制剂敏感，可用头孢噻肟加克拉维酸双纸片法确认为ESBLs，但其中CTX-M-4、Toho-1和Toho-2对某些酶抑制剂的敏感性较低。抑制剂：抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦 TEM型 三种均有抑制作用，作用相仿 SHV型 他唑巴坦、克拉维酸强于舒巴坦 产酶细菌对酶抑制剂
16、不敏感的原因 1）TEM-1产量过多 4）1、2型酶并存 2）外膜蛋白改变 5）2br（IRTs）3）1型酶（AmpC）6）2d（OXA-11）ESBLs细菌的耐药性:一旦产生，临床对所有的青霉素类、头一旦产生，临床对所有的青霉素类、头孢类和氨曲南耐药孢类和氨曲南耐药 对碳青酶稀类（对碳青酶稀类（IPM 98.999.0%IPM 98.999.0%）和头）和头霉烯类（先锋美他醇霉烯类（先锋美他醇 CMZ,79.382.4%)CMZ,79.382.4%)敏感敏感 治疗时应选择碳青酶稀类，或治疗时应选择碳青酶稀类，或AMKAMK和和 内内酰胺酰胺/酶抑制剂复合类抗生素。酶抑制剂复合类抗生素。阴沟肠杆菌：阴沟肠杆菌：此类细菌（包括肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属和普通变形杆菌等）的耐药机制主要是产Bush I型（AmpC）内酰胺酶 在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中产生诱导型耐药，并有可能选择出多重耐药的菌株，导致抗感染治疗失败。AmpC AmpC 酶酶与阴沟肠杆菌：与阴沟肠杆菌：第三代头孢菌素是第三代头孢菌素是AmpC AmpC 酶的弱诱导剂，并具酶的弱诱导剂，并具有选择去阻遏突变株