1、X染色体遗传病染色体遗传病 鄂尔多斯东胜医院检验科鄂尔多斯东胜医院检验科 赵启赵启 2014.11.6 提纲提纲 X染色体与巴氏小体染色体与巴氏小体 莱昂假说及新莱昂假说莱昂假说及新莱昂假说 X染色体数目异常及相关遗传病 X染色体结构异常及相关遗传病 人类染色体核型 X染色体染色体 与巴氏小体与巴氏小体 在哺乳动物体细胞核中，除一条在哺乳动物体细胞核中，除一条X染色体染色体外，其余的外，其余的X染色染色体在细胞间期螺旋化呈固缩状态，浓缩成染色较深的染色质体，体在细胞间期螺旋化呈固缩状态，浓缩成染色较深的染色质体，此即为巴氏小体（此即为巴氏小体（Barr body），又称），又称X小体小体，通常
2、位于间期核，通常位于间期核膜内缘。膜内缘。无论男性还是女性，在二倍体的体细胞中，均只有一条有无论男性还是女性，在二倍体的体细胞中，均只有一条有活性的活性的X染色体，正常女性体细胞中的一条染色体，正常女性体细胞中的一条X染色体失活染色体失活（Lyon假说假说）。巴氏小体巴氏小体 确定胎儿性别确定胎儿性别 查出性染色体异常的患者查出性染色体异常的患者 X染色体失活中心（X inactivation center，Xic）Xq13及此中心内的Xist 基因调控X染色体失活。Xist基因仅在失活的X染色体上表达，转录产物是非编码的长链RNA，此RNA会从Xic开始，逐渐将失活的X染色体包裹，募集染色体
3、失活相关的组分，例如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、DNA甲基化酶等，引起失活X染色体组蛋白去酰化和DNA甲基化，导致基因沉默。X染色体失活中心的的基因调控-Xist 基因 莱昂假说（莱昂假说（Lyon hypothesiis）英国学者M.F.Lyon认为，这种异固缩的X染色体（巴氏小体）缺乏遗传活性，提出“莱昂假说”，其主要内容：（1）巴氏小体是一个失活的X染色体，失活的过程就称为 莱昂化（lyonization）；（2）在哺乳动物中，雌雄个体细胞中的两个X染色体中 有一个X染色体在受精后的第16天（受精卵增殖到 5000-6000，植入子宫壁时）失活；（3）两条X染色体中哪一条失活是随机的；
4、（4）X染色体失活后，细胞继续分裂形成的克隆中，此条染色体都是失活的；（5）生殖细胞形成时失活的 X染色体可得到恢复。Lyon假说示意图 三色猫，又叫玳瑁猫。雌性的三色猫腹部的毛是白色的，背部和头部的皮毛由桔黄色和黑色斑组成，十分漂亮。这种雌猫是一个X-连锁基因杂合体，X-连锁的b基因控制橙色毛皮，其等位基因B是控制黑色的毛皮。带有b基因的X染体若失活，B基因表达产生黑色毛斑，若带有B基因的X染色体若失活，b基因表达则产生橙黄色毛斑。Lyon假说补充学说 X染色体的部分失活染色体的部分失活 约10%15%的基因逃避了失活。但逃避失活的等位基因的表达水平有很大的差异。由于逃避失活而易使一些抑癌基
5、因丧失功能，这是引发女性癌症的一个重要原因。逃避失活的基因：假常染色体区上的基因。不在假常染色体区，但在Y染色体上有相应同源基因的基因。在Y染色体上没有相应拷贝的基因，也不在假常染色体区上，但是由于靠近假常染色体区，因而具有部分活性。异常异常X染色体的非随机失活染色体的非随机失活 正常情况下胚胎大约8细胞时期就开始发生X染色体随机失活。当某一X染色体存在自身的结构异常，那么这条异常的X染色体总是优先失活（环状X染色体除外,因为环状X染色体上的Xist基因不表达)。如果一条X染色体与常染色体发生易位，则正常的X染色体优先失活。11 X染色体数目异常遗传病染色体数目异常遗传病 特纳综合征（特纳综合
6、征（Turner syndromeTurner syndrome）克氏综合征（克氏综合征（KlinefelterKlinefelter syndromesyndrome）多多X X综合征综合征 （XXX syndromeXXX syndrome）12 综合征综合征 核型核型 性染色体不分离性染色体不分离 母源性母源性 父源性父源性 Turner Turner 综合征综合征 45,X45,X 30%30%70%70%XXXXXX综合征综合征 47,XXX47,XXX 90%90%MI 78%MI 78%MII 22%MII 22%10%10%KlinefelterKlinefelter 综合征综
7、合征 47,XXY47,XXY 54%54%MI 75%MI 75%MII 25%MII 25%46%46%MI 100%MI 100%13 Turner syndrome Turner 综合征又称先天性卵巢发育不良、性腺发育不全，是最常见的性染色体异常。Turner综合征是唯一已知的性染色体单体病（sex chromosome monosomy）。1938年 Turner 最早发现 发病率：1/5000(女新生儿)99%的Turner 综合征都在胚胎期流产，约占早孕期流产的15%14 Turner syndrome-核型分类 核型 频率（%）45,X 50 46,X,i(Xq)15 45,X
8、/46,XX 15 45,X/46,X,i(Xq)5 45,X,另一X染色体异常 5 其它45,X/?嵌合体 5 15 eg.1 B11953，女，25岁，Turner 综合征表型，核型分析结果为45,X/46,XX/47,XXX嵌合体 16 eg.2 B11962，女，24岁 Turner 综合征表型 核型分析结果46,X,i(Xq)17 Turner syndrome-临床表现 典型患者：身高不超过140cm Xq缺失：身高相对正常 含母源性X：平均身高较典型者高 嵌合体：视嵌合比例而定 典型临床表现：身材矮小典型临床表现：身材矮小 TSTS患者，患者，1717岁岁 138cm 153cm
9、 175cm 18 Turner syndrome-临床表现 面部异常：上颌骨狭窄、内眦赘皮、耳廓异常、面部色素痣，色素斑 颈部异常：后发际低、颈蹼、短颈 19 Turner syndrome-临床表现 四肢异常：四肢异常：肘外翻、膝关节异常、第四掌骨和肘外翻、膝关节异常、第四掌骨和/或足趾骨短小、指甲狭窄或足趾骨短小、指甲狭窄 躯干异常：躯干异常：盾状胸、乳头间距宽、乳头发育不良、内陷盾状胸、乳头间距宽、乳头发育不良、内陷 100cm 20 Turner syndrome-临床表现 性发育异常性发育异常 早期卵巢发育基本正常，很快萎缩呈索状；青春期患者的 卵巢呈无卵泡性结构，无正常功能，导致
10、激素水平低下；大部分患者出现原发性闭经、不孕；外生殖器：阴毛、外阴、乳腺等第二性征发育不良。21 Turner syndrome-临床表现 智力发育智力发育 智力在正常范围内，但低于其正常同胞智力在正常范围内，但低于其正常同胞 部分患者出现立体感觉异常，缺乏方向感，空间定位困难部分患者出现立体感觉异常，缺乏方向感，空间定位困难 语言表达能力差语言表达能力差 其他内脏畸形其他内脏畸形 先天性心脏病：主动脉狭窄，主动脉瓣狭窄，二尖瓣脱垂先天性心脏病：主动脉狭窄，主动脉瓣狭窄，二尖瓣脱垂 马蹄肾马蹄肾 22 Turner syndrome-染色体检查 遗传学检查方法：染色体检查 （常规）FISH、P
11、CR（必要时，检测嵌合体）CGH array （新兴方法）产前诊断方法 检测孕妇血清抑制素A和hCG水平 B超 胎儿染色体分析 羊水细胞快速FISH 23 Turner syndrome-治疗 激素治疗：9岁起：岁起：生长激素生长激素 持续至骨骺闭合持续至骨骺闭合 12岁起：岁起：雌激素雌激素 诱导青春期诱导青春期 改善第二性征发育改善第二性征发育 促进月经来潮促进月经来潮 预防骨质增生预防骨质增生 月经来潮后：月经来潮后：雌、孕激素雌、孕激素周期性周期性替代治疗，持续用药至替代治疗，持续用药至40-50岁岁 9 12 24 Klinefelter syndrome 又称又称XXYXXY综合征
12、或克氏综合征综合征或克氏综合征 发病率发病率1/10001/1000 是引起男性性功能低下的最常见的疾病是引起男性性功能低下的最常见的疾病 核型 比例 47,XXY 80-85%47,XXY/46,XY 15%48,XXXY;48,XXYY ;49,XXXXY 5%25 Klinefelters syndrome-临床表现 典型表现典型表现 身材高大、细长、下肢较长 青春期后第二性征发育异常：小阴茎，小睾丸，胡须、体毛稀少，阴毛呈女性分布，喉结不明显，乳房过度发育 通常为不育，并因此就诊 26 患者患者29岁，婚后不育岁，婚后不育3年。身高年。身高178cm，体重，体重86kg，智力稍差，无须
13、，喉结不明显，腋毛、阴毛稀少，小阴茎，智力稍差，无须，喉结不明显，腋毛、阴毛稀少，小阴茎，小睾丸小睾丸 27 Klinefelters syndrome-治疗 激素治疗激素治疗 雄激素替代疗法：12-14岁开始 促进并维持第二性征发育、心理、行为发展 注意预防前列腺肥大 外科治疗外科治疗 纠正体态：乳房整形术、脂肪抽吸术 心理治疗心理治疗 辅助生殖辅助生殖 28 XXX syndrome 发病率：发病率：1/10001/1000（活产女婴）（活产女婴）其他可能核型：其他可能核型：48,XXXX/49,XXXXX48,XXXX/49,XXXXX，随，随X X染色体数目增加染色体数目增加 表型趋于
14、严重表型趋于严重 通常在新生儿筛查时检出通常在新生儿筛查时检出 29 XXX syndrome-临床表现 生长发育：与正常女性相同，小头，身材可略高于平均水平；青少年-成人转变期内可出现明显的行为异常 月经不规则 生育能力：通常正常，后代染色体畸形的风险增加 智商：普遍低，70%的患者有学习困难 极少数患者：反社会行为，心理问题 X染色体结构异常遗传病染色体结构异常遗传病 脆脆X综合征综合征 Xp22 缺失综合征缺失综合征 Xq26 缺失综合征缺失综合征 其他位点结构异常病例分享其他位点结构异常病例分享 脆性X综合征 脆性X综合征（fragile X syndrome），又称Martin-Be
15、ll综合征，是最常见的X连锁的单基因性智力低下综合征（OMIM 309550）发病率仅次于21-三体综合征 群体发病率：男性全突变率1：36004000，女性全突变率1：40006000 台湾筛查10046例男性新生儿发现全突变1例 发展背景 1943年Martin和Bell于伦敦首次报道这种X连锁的智力低下家系 1969年美国Lubs在2个具X连锁智力低下的无血缘关系的家系中，发现均带有一条长臂末端具随体样随体样结构的C组染色体，并经放射自显影证实为X染色体，称为“标记X染色体”1977年澳大利亚Sutherland，定位于Xq27，并命名为脆性部位（fragile site），脆性X综合征
16、因此得名 1991年脆性X综合征致病基因被Verkerk等用定点克隆技术在Xq27.3附近发现，命名为脆性X智力低下基因1（fragile X mental retardation 1FMR1），此时该病才被确定为单基因遗传病。遗传病理学FMR1基因 FMR1（Fragile X Mental Retardation 1）定位Xq27.3，全长约38kb，17个外显子和16个内含子 5UTR有一个(CGG)n 三核苷酸串联重复序列，重复序列中每9-10个CGG重复有1个AGG嵌入，(CGG)n 在重复片段长度和AGG嵌入模式上都存在多态性，在其上游大约250bp处有一个CpG岛。遗传病理学FMRP蛋白 脆性X智力低下蛋白（FMRP）它是一种RNA结合蛋白，其结构中含有结合RNA的功能片段、细胞核输出讯号区段和细胞核定位讯号区段。FMRP能够和特定的mRNA结合，并将之从细胞核携带运输至细胞浆特定的位置翻译，可以在细胞核和细胞浆之间来回穿梭，是一种调控蛋白质合成的翻译抑制剂，影响神经细胞突触的可塑性。遗传病理学 FMR1基因突变 FMRP不表达 FXS 遗传病理学嵌合体 15-20%的脆