1、NSAID相关性相关性 胃肠粘膜损伤的防治胃肠粘膜损伤的防治 刘玉兰刘玉兰 北京大学人民医院消化科北京大学人民医院消化科 NSAIDs Non-steroidal anti-inflammatory drugs 肿瘤 外科 血管 NSAIDS 风湿 呼吸 心内 目前NSAIDs广泛用于临床广泛用于临床 所涉及的学科所涉及的学科:消化 神经 让阿司匹林 更广泛地服务于大众 美国迈阿密大学 Hennekens教授 NSAIDs广泛用于临床广泛用于临床 但副作用大大限制了其使用但副作用大大限制了其使用 Frilling:未使用的重要原因 担心其不良反应 风 险 效 益 2004ESC抗血小板制剂专家
2、共识 每5000例接受阿司匹林治疗的患者中，会出现1例呕血病例 但阿司匹林每治疗1000例患者，每年就会阻止19例严重血管事件的发生 2004ESC抗血小板制剂专家共识 弊 利 主要副作用主要副作用 糜烂性食道炎糜烂性食道炎 糜烂性胃炎糜烂性胃炎:半数内镜下半数内镜下 消化性溃疡消化性溃疡:10-25%上消化道出血上消化道出血:1-2%下消化道损伤及出血下消化道损伤及出血 NSAID users are at risk of reflux esophagitis Reflux esophagitis LA Grades AD.Photos reproduced with permission
3、from Professor G Tytgat Avidan et al 2001 Reflux esophagitis:the presence of definite mucosal breaks or metaplasia of the esophagus,visible under endoscopy.Among patients taking non-selective NSAIDs for osteoarthritis,the prevalence rate of erosive esophagitis was 21%.A B C D NSAID-associated peptic
4、 ulceration The majority of patients develop some gastric erosions after each dose of a non-selective NSAID.Approximately 1530%of NSAID users develop endoscopically evident ulcers at any one time these will be generally silent.COX-2 selective NSAIDs reduce the incidence of peptic ulcers compared wit
5、h non-selective NSAIDs,but patients with risk factors or those who also use low-dose aspirin remain at risk.Photo reproduced from the Interactive Atlas of Gastroenterology Hawkey&Skelly 2002;Laine 1996;Silverstein et al 2000 致致 病病 机机 制制 NSAID对胃粘膜的损伤机制对胃粘膜的损伤机制 局部作用局部作用:渗透到粘膜上皮细胞内渗透到粘膜上皮细胞内 系统作用系统作用:
6、花生四烯酸 前列腺素 COX 生理 病理炎症 1 2 阿斯匹林 NSAIDs胃粘膜损伤胃粘膜损伤 临床特点临床特点 内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差 无症状或无痛无症状或无痛 1536%以并发症起病以并发症起病 58%一项低剂量一项低剂量Aspirin无消化道症状无消化道症状志愿者内镜结志愿者内镜结果果 发现糜烂或溃疡病变占发现糜烂或溃疡病变占48%PU以胃溃疡为多以胃溃疡为多,潜在的致命性出血性溃疡潜在的致命性出血性溃疡 NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素导致胃粘膜损伤高危因素 高危因素高危因素 危险增加危险增加(倍数倍数)年龄年龄65岁岁 2.5
7、3.5 高剂量高剂量/多种多种NSAID（NSAID+Aspirin）24 同用抗凝药（同用抗凝药（warfarin）3 同用激素同用激素 2 溃疡病史溃疡病史/近期出现溃疡并发症近期出现溃疡并发症 10 服用服用NSAID者增加者增加46倍胃肠道损伤的风险倍胃肠道损伤的风险 Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39 NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险 1.用药时间用药时间 好发阶段：治疗最初的好发阶段：治疗最初的3个月个月 1月内危险指数月内危险指数9.8，且剂量依赖性，且剂量依赖性 1月危险指数月危险指数2.8 长期使用长期使用
8、发生率增加发生率增加 NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险 2，剂型，剂型 胃肠外给药（肌注，肛栓剂）胃肠外给药（肌注，肛栓剂）肠溶肠溶AspirinAspirin片剂片剂 剂型并不能改变其胃粘膜损害危险 争议!剂量增加是否加重不良反应？NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险 3，剂量，剂量 剂量与危险指数正相关剂量与危险指数正相关 高剂量倍常规剂量，风险增加高剂量倍常规剂量，风险增加 低剂量低剂量Aspirin也可发生也可发生 低剂量低剂量Aspirin的安全性的安全性？观察观察903903例心血管疾病例心血管疾病 长期服用长期服用Aspirin患者患者 低剂量低剂量 7575225m
9、g/d225mg/d 平均随访平均随访4545月月 上消化道出血住院上消化道出血住院41例例(4.5%)危险因素危险因素 有有PU或或UGI出血史出血史 (RR 3.1)Aspirin剂量剂量100mg/d (RR 1.8)安全因素安全因素 同时服用抑酸药同时服用抑酸药 (RR 0.22)同时服用硝酸盐类药物同时服用硝酸盐类药物 (RR 0.73)Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1945-53 Weil et al 1995 Aspirin,alone or with another NSAID,increases the risk
10、 of upper GI complications Relative risk Aspirin,75 mg once daily Aspirin,150 mg once daily Aspirin,300 mg once daily NSAIDs Aspirin +other NSAIDs 0 1 2 3 4 5 6 7 8 NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险 4.4.NSAIDNSAID药物种类药物种类 非选择性非选择性 吲哚美辛吲哚美辛、布洛芬布洛芬、Aspirin 有选择性有选择性 美洛西康、尼美舒利美洛西康、尼美舒利 高选择性高选择性 COX-2抑制剂抑制剂 昔布类昔布类 非选
11、择性非选择性NSAIDs发生发生GI损伤风险损伤风险 药物药物 相对风险相对风险（RRRR）吲哚美辛吲哚美辛 2.25 萘普生萘普生 1.83 双氯芬酸双氯芬酸 1.73 吡罗西康吡罗西康 1.66 布洛芬布洛芬 1.43 美洛西康美洛西康 1.24 Ann Rheum Dis 2004；637：59 COX-2抑制剂抑制剂 随机对照临床试验荟萃分析随机对照临床试验荟萃分析 GI风险低于传统的风险低于传统的NSAID 特别是严重的致死性的特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少并发症危险性明显减少 心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）心肌梗塞、血
12、管栓塞心肌梗塞、血管栓塞 潜在预防结肠腺瘤发展潜在预防结肠腺瘤发展 COX-2抑制剂抑制剂 2006年年9月美国月美国FDA公告指出公告指出:NSAIDs基本上都有基本上都有 潜在的心血管风险潜在的心血管风险 消化道出血风险消化道出血风险 罗非昔布（万洛）撤出市场罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险心血管风险 FDA要求药物说明书注明要求药物说明书注明 塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框黑框 要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告加上同样的黑框警告 Laine
13、et al gastrol2004,127(2)Risk of peptic ulceration is similar between non-selective and COX-2 selective NSAIDs with concomitant low-dose aspirin placebo n=410 aspirin n=406 rofecoxib+aspirin n=399 ibuprofen n=400 Cumulative incidence of ulcers (%)*p0.001 versus placebo+aspirin 0 2 4 6 8 10 12 14 16 1
14、8*COX1-COX2 COX1缺陷小鼠无胃粘膜损害缺陷小鼠无胃粘膜损害 给予非选择性给予非选择性NSAID产生粘膜损害产生粘膜损害 研究研究;正常人胃肠粘膜有正常人胃肠粘膜有COX2mRNA表达表达 COX2缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎 选择性选择性COX2抑制剂可加重抑制剂可加重 界限不清 国外医学内科分册2002,243,1120 NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险 5.Hp与与NSAID 相互独立的危险因子，两因素共存显著增相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性（加消化性溃疡出血的危险性（6.13倍）倍）根除根除Hp期望预防消化性溃疡
15、复发期望预防消化性溃疡复发 根除根除Hp对长期服用对长期服用NSAID者有益处，但不者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发足以预防其相关溃疡病复发 Maastricht Maastricht-2005共识共识 HP阳性有用药史 HP阳性无用药史 HP阴性有用药史 HP阴性无用药史 PU的发生率各50 Barkin J.Am J Med 1998,105(5A),22S-27S 根据HP感染及NSAID用药 Huang et al 2002 H.pylori infection and NSAID use synergistically increase the risk of peptic u
16、lcer disease Patients with peptic ulcer(%)NSAID users controls 100 80 40 20 0 60 H.pylori-positive n=180 H.pylori-negative n=205 H.pylori-positive n=127 H.pylori-negative n=149 怎样预防副作用？?患者一定要用吗？心内医生 消化医生 预防预防NSAIDs的副作用的副作用 攻击因子攻击因子 胃酸胃酸/胃蛋白酶胃蛋白酶 幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染 NSAID 吸烟吸烟 防御因子防御因子 粘液粘液-碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障 粘膜屏障粘膜屏障 粘膜血流粘膜血流 前列腺素前列腺素 上皮细胞新生上皮细胞新生 攻击因子增强攻击因子增强 防御因子减弱防御因子减弱 攻击因子增强攻击因子增强 +防御因子减弱防御因子减弱 格格 言言 无酸便无溃疡。无酸便无溃疡。无酸，无无酸，无Hp,便无溃疡。便无溃疡。NSAID溃疡溃疡 消化性溃疡病因认识的演变消化性溃疡病因认识的演变 胃酸在胃酸在NSAID引起的损伤起引起的损伤起主要作用主要作用