1、TTP诊疗指南 定定 义义 血栓性血小板减少性紫癜又称血栓性微血管病性血栓性血小板减少性紫癜又称血栓性微血管病性溶血性贫血溶血性贫血、血小板血栓形成综合征等血小板血栓形成综合征等。大部分病人年大部分病人年龄在龄在10-40岁之间岁之间，约约60%是女性是女性。起病急骤起病急骤，病情病情严重严重，2/3病例在病例在3个月内死亡个月内死亡，少数病例较缓慢少数病例较缓慢，病病程可达数月至数年程可达数月至数年。遗传性TTP ADAMTS13基因突变基因突变，血浆中缺乏血浆中缺乏ADAMTS13活性，在活性，在感染、妊娠等诱因下引起疾病发作。感染、妊娠等诱因下引起疾病发作。获得性TTP 原发性原发性TT
2、P 临床病例的绝大多数，系因患者体内产生抗临床病例的绝大多数，系因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体导致自身抗体导致ADAMTS13活性丧失，活性丧失，继发性继发性TTP 继发于感染、药物、肿瘤、骨髓移植等。患者血浆继发于感染、药物、肿瘤、骨髓移植等。患者血浆ADAMTS13活性常正常，多与血管内皮异常受损有关。活性常正常，多与血管内皮异常受损有关。又称又称Upshaw-Schulman综合征，系因综合征，系因ADAMTS13基因突变，基因突变，ADAMTS13合成与分泌减少，合成与分泌减少，血浆中缺乏血浆中缺乏ADAMTS13，在感染、应激、妊娠等诱因下，在感染、应激、妊娠等诱因下引起疾
3、病发作。引起疾病发作。迄今，国际上已发现迄今，国际上已发现七十余种七十余种ADAMTS13基因突基因突变类型，多数为错义突变，其他有无义突变、缺失、插入变类型，多数为错义突变，其他有无义突变、缺失、插入突变及剪切位点突变；突变位点涉及各功能域，无明显突突变及剪切位点突变；突变位点涉及各功能域，无明显突变热点。变热点。TTP病因与分类病因与分类 为临床常见类型，多数产生为临床常见类型，多数产生抗抗ADAMTS13自身自身抗体抗体导致导致ADAMTS13活性丧失而引起。自身抗体属活性丧失而引起。自身抗体属多克隆性多克隆性，能直接结合，能直接结合ADAMTS13酶活性中心及相酶活性中心及相邻区域，抑
4、制其活性；或形成循环免疫复合物加速清除。邻区域，抑制其活性；或形成循环免疫复合物加速清除。自身抗体产生涉及抗原表位异常暴露、共刺激自身抗体产生涉及抗原表位异常暴露、共刺激途径异常、途径异常、T淋巴细胞功能异常和淋巴细胞功能异常和B淋巴细胞异常活化淋巴细胞异常活化等环节；其中，等环节；其中，T淋巴细胞介导的淋巴细胞介导的免疫失衡免疫失衡是关键环节，是关键环节，调节性调节性T淋巴细胞（淋巴细胞（Treg）、辅助性）、辅助性T细胞细胞17型型（Th17）和细胞因子谱的改变是研究热点。）和细胞因子谱的改变是研究热点。TTP病因与分类病因与分类 系因感染、药物、肿瘤、造血干细胞移植等因素引系因感染、药物
5、、肿瘤、造血干细胞移植等因素引发。发。噻氯吡啶和氯吡格雷噻氯吡啶和氯吡格雷可诱发可诱发TTP，有报道其发生率，有报道其发生率分别为分别为200-625/100万和万和10/100万，多在用药一月万，多在用药一月内发生，多数与产生抗内发生，多数与产生抗ADAMTS13自身抗体有关。自身抗体有关。移植相关移植相关的的TTP病例有所增多，其发生与移植前放病例有所增多，其发生与移植前放化疗、内皮细胞损伤、炎性因子谱异常、感染、化疗、内皮细胞损伤、炎性因子谱异常、感染、GVHD等因素有关，这类患者血浆等因素有关，这类患者血浆ADAMTS13活性活性正常，VWF多聚体结构正常。可能与多聚体结构正常。可能与
6、VWF大量释放、大量释放、ADAMTS13活性相对不足等机制有关，血浆置换治疗难活性相对不足等机制有关，血浆置换治疗难奏效。奏效。TTP病因与分类病因与分类 在二价金属离子条件下一种金属蛋白酶切割在二价金属离子条件下一种金属蛋白酶切割 vWF，其缺乏，其缺乏可导致超大可导致超大 vWF 多聚体形成，这种金属蛋白酶即多聚体形成，这种金属蛋白酶即 vWFCP，vWFCP 基因定位于基因定位于 9q34(C9ORF8)，全，全长长 37kb,有有 29 个外显子，编码个外显子，编码 1427 个氨基酸残基的个氨基酸残基的蛋白。该蛋白为具有凝血酶敏感蛋白蛋白。该蛋白为具有凝血酶敏感蛋白 1 基序的裂解
7、素和金基序的裂解素和金属蛋白酶家族新成员（属蛋白酶家族新成员（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif,ADAMTS）并被命名为并被命名为 ADAMTS13。ADAMTS13 结构缺陷与遗传性结构缺陷与遗传性 TTP 密切相关密切相关 后天获得性后天获得性 ADAMTS13 自身抗体则会造成获得性自身抗体则会造成获得性 TTP。Whats new in the diagnosis and pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura.He
8、matology Am Soc Hematol Educ Program.2015 Dec 5;2015(1):631-6.doi:10.1182/asheducation-2015.1.631.Sadler JE1.病因与发病机制病因与发病机制 8 A1 A2 A3-ss-ss-NH2 COOH Tyr1605 Met1606 176 kDa 140 kDa 1 ADAMTS13蛋白自身的基因多态性。蛋白自身的基因多态性。C1423T 多多态性与其活性相关。态性与其活性相关。2 ADAMTS13各功能域对活性的影响有较大差异。各功能域对活性的影响有较大差异。3 ADAMTS13蛋白自身的糖基
9、化及其底物蛋白自身的糖基化及其底物VWF的糖基的糖基化程度影响其剪切活性。化程度影响其剪切活性。4 因子因子VIII结合结合VWF后能够增加后能够增加ADAMTS13在剪切力在剪切力条件下对条件下对VWF的剪切，尤其是大分子的剪切，尤其是大分子VWF多聚体。多聚体。5 血小板结合血小板结合VWF分子后有利于分子后有利于ADAMTS13对对VWF的的剪切。剪切。VWF,ADAMTS13 和 TTP ADAMTS13正常 正常 VWF 多聚体 正常止血 超大 VWF 微血栓形成 ADAMTS13缺乏 由于各种原因导致的血浆由于各种原因导致的血浆ADAMTS13活活性丧失或性丧失或/和由于血管内皮细
10、胞受外界刺激大和由于血管内皮细胞受外界刺激大量释放量释放UL-vWF，致使血浆中，致使血浆中UL-vWF多聚多聚体增多，在全身微血管内形成富含血小板血栓，体增多，在全身微血管内形成富含血小板血栓，导致微血管病性溶血性贫血、血小板减少和脏导致微血管病性溶血性贫血、血小板减少和脏器功能障碍，引起器功能障碍，引起TTP急性发作。急性发作。ADAMDTS13 缺乏以及缺乏以及 ADAMDTS13 自身自身抗体抑制剂的缺失可以诊断遗传性抗体抑制剂的缺失可以诊断遗传性 TTP，确诊需要有，确诊需要有 ADAMDTS13 基因的突变。基因的突变。ADAMDTS13 水平低水平低于正常的于正常的 10%有助于
11、诊断获得性有助于诊断获得性 TTP。病因与发病机制病因与发病机制 12 VWF依赖的微血管血栓形成 微血管性溶血微血管性溶血 组织损伤组织损伤 血小板减少血小板减少 脑 肾 心 白种人中白种人中 HLA-DRB1*11是获得性特是获得性特发性发性TTP的高危因素的高危因素 建议将有特定基因危险因素的获得性特发建议将有特定基因危险因素的获得性特发性性TTP从其他的特发性从其他的特发性TMA中区别开来中区别开来 HLA-DRB1*11:a strong risk factor for acquired severe ADAMTS13 deficiency-related idiopathic th
12、rombotic thrombocytopenic purpura in Caucasians.J Thromb Haemost.2010 Apr;8(4):856-9.doi:10.1111/j.1538-7836.2010.03772.x.Epub 2010 Feb 6.No abstract available.病因与发病机制病因与发病机制 ADAMTS13质或量异常 (ADAMTS13基因变异、抗 ADAMTS13自身抗体)血管内皮损伤（抗内皮细胞自身抗体、细胞毒素）血小板活化 病因与发病机制病因与发病机制 临床表现临床表现 1.典型的临床表现主要有下列特点典型的临床表现主要有下列特点
13、(1)血小板减少引起的出血：血小板减少引起的出血：(2)微血管病性溶血性贫血：不同程度的贫血，约微血管病性溶血性贫血：不同程度的贫血，约有有1/2的病例出现黄疸、的病例出现黄疸、20%有肝脾肿大。有肝脾肿大。(3)肾脏损害：大多出现肾损害，但程度较轻，肾脏损害：大多出现肾损害，但程度较轻，50%的患者有轻度氮质潴留，肉眼血尿不常见。的患者有轻度氮质潴留，肉眼血尿不常见。重者最终发生急性肾功能衰竭。重者最终发生急性肾功能衰竭。临床表现临床表现(4)神经精神症状：神经系统表现的多变性为本病神经精神症状：神经系统表现的多变性为本病的特点之一。的特点之一。30%有头痛和有头痛和(或或)失语、说话不失语
14、、说话不清、眩晕、惊厥、痉挛、感觉异常、视力障碍、清、眩晕、惊厥、痉挛、感觉异常、视力障碍、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵妄、嗜睡、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵妄、嗜睡、昏迷、脑神经麻痹。昏迷、脑神经麻痹。45%有轻瘫，有时有偏瘫，有轻瘫，有时有偏瘫，可于数小时内恢复。这些表现与脑循环障碍有关。可于数小时内恢复。这些表现与脑循环障碍有关。(5)发热：发热：90%以上患者有发热。以上患者有发热。临床表现临床表现(6)其他：心肌多灶性出血性坏死，心肌有微血栓形成，可其他：心肌多灶性出血性坏死，心肌有微血栓形成，可并发心力衰竭或猝死，心电图示复极异常或各种心律失常，并发心力衰竭或猝死，心电图示
15、复极异常或各种心律失常，尸解为急性心肌梗死。亦有报道肺功能不全表现，认为由尸解为急性心肌梗死。亦有报道肺功能不全表现，认为由于肺小血管受累所致。肝脾肿大，有腹痛症状，其原因是于肺小血管受累所致。肝脾肿大，有腹痛症状，其原因是由于胰腺小动脉血栓性闭塞，伴胰腺栓塞引起胰腺炎，血由于胰腺小动脉血栓性闭塞，伴胰腺栓塞引起胰腺炎，血清淀粉酶可增高。胃肠道病变是由于胃肠壁血管闭塞所致。清淀粉酶可增高。胃肠道病变是由于胃肠壁血管闭塞所致。少数患者有淋巴结轻度肿大，各种类型的皮疹，恶性高血少数患者有淋巴结轻度肿大，各种类型的皮疹，恶性高血压，皮肤和皮下组织有广泛性坏死，动脉周围炎，以及无压，皮肤和皮下组织有广
16、泛性坏死，动脉周围炎，以及无丙种球蛋白血症等。丙种球蛋白血症等。实验室检查实验室检查 正常红细胞用正常红细胞用51Cr标记后在标记后在TTP患者循环内半衰期仅患者循环内半衰期仅3天天(正常正常2526天天)。间接胆红素升高，表现为蛋白尿，镜。间接胆红素升高，表现为蛋白尿，镜下血尿和管型尿，下血尿和管型尿，40%80%有轻度氮质血症、肌酐清除有轻度氮质血症、肌酐清除率下降。率下降。1.外周血外周血 贫血为正细胞正色素性，贫血为正细胞正色素性，1/3的患者血红蛋的患者血红蛋白白60g/L，血细胞比容，血细胞比容30%)，亦有报道先降低后升高者，中位值，亦有报道先降低后升高者，中位值6.6%19%。持续性血小板减少者。持续性血小板减少者92%，中位数，中位数(840.4)109/L。白细胞增高者占。白细胞增高者占60%，类白血病反应少，类白血病反应少见，但可有明显左移，并可见幼稚粒细胞。见，但可有明显左移，并可见幼稚粒细胞。实验室检查实验室检查 2.骨髓象骨髓象 红细胞系统显著增生，巨核细胞数正常或增多，红细胞系统显著增生，巨核细胞数正常或增多，多数为幼稚巨核细胞，呈成熟障碍。多数为幼稚巨核