1、第十一章第十一章 组胺受体拮抗剂组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药及抗过敏和抗溃疡药 定义定义：组胺是一种组胺是一种内源性的生物活性物质内源性的生物活性物质，作为重，作为重要的要的化学递质化学递质参与多种复杂的生理过程。分子存在参与多种复杂的生理过程。分子存在互变异构互变异构现象，在水溶液中现象，在水溶液中80%以以N-H的形式的形式(I)，20%以以N-H的形式（的形式（III)存在。存在。基本概念基本概念 HNNNH223514NNHNH223514HNNHNH2IIIIII80%4(5)-(2-氨乙基氨乙基)咪唑咪唑 体内体内新合成新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形的组胺以与肝素蛋白络合的形
2、式式存在于存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，中，不具有活性不具有活性。组胺在组胺在内内源性和源性和外外源性源性刺激下释放刺激下释放，并，并与与受体作用受体作用。组胺受体有。组胺受体有H1、H2、H3和和H4等等亚型亚型，它们均为，它们均为G蛋白偶联受体蛋白偶联受体，生理作，生理作用各不相同用各不相同 抗组胺药抗组胺药（anti-histamines）通过）通过拮抗组拮抗组胺与受体的作用胺与受体的作用，治疗相应疾病。，治疗相应疾病。基本概念基本概念 粒细胞肥大细胞Ig E抗原组胺磷脂酶H1受受体体拮拮抗抗剂剂H1受体过敏反应其他过敏介质 过过敏敏介介质质释释放放抑
3、抑制制剂剂Ig E：免疫球蛋白：抑制作用过敏过敏发生机制与发生机制与组胺组胺H1受体受体 被激活被激活 胞内胞内Ca+浓浓度增加度增加 血管舒张、毛血管舒张、毛细血管渗透性细血管渗透性增强，导致血增强，导致血浆渗出浆渗出 局部红肿，支局部红肿，支气管、胃肠道气管、胃肠道平滑肌收缩等平滑肌收缩等 无活性无活性组胺组胺 拮抗拮抗组胺组胺H1受体受体-抗过敏抗过敏 拮抗组胺拮抗组胺H2受体受体-抗胃酸抗胃酸 胃壁细胞的泌酸过程及胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药抗溃疡药物的作用示意图物的作用示意图 ATPMRCa2+HCl肥大细胞胃泌素乙酰胆碱组胺抗胆碱药丙谷胺米索前列醇H2受体cAMPPGRGR蛋白激酶
4、H2受体拮抗剂胃壁细胞粘膜保护剂H+/K+-ATP酶质子泵抑制剂制酸剂PGR：前列腺素受体GR：胃泌素受体MR：M胆碱受体：抑制作用 H2受体兴奋受体兴奋时能时能促进胃酸分泌促进胃酸分泌 在在胃黏膜壁细胞底膜表面胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（存在组胺（H2）、乙酰胆碱）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（）和胃泌素（G）受体，当相应的配基与这些受体）受体，当相应的配基与这些受体作用后，可激活泌酸作用。作用后，可激活泌酸作用。拮抗组胺拮抗组胺H2受体受体-抗胃酸抗胃酸 ATPMRCa2+HCl肥大细胞胃泌素乙酰胆碱组胺抗胆碱药丙谷胺米索前列醇H2受体cAMPPGRGR蛋白激酶H2受体拮抗剂胃壁细胞粘膜保护
5、剂H+/K+-ATP酶质子泵抑制剂制酸剂PGR：前列腺素受体GR：胃泌素受体MR：M胆碱受体：抑制作用 组胺与受体结合后组胺与受体结合后通过通过腺苷环化酶腺苷环化酶使使环腺苷酸（环腺苷酸（cAMP）浓度升高或直接浓度升高或直接增高增高Ca2+浓度，引发胞内一系列生化和生浓度，引发胞内一系列生化和生 物物理过程，最后在蛋白激酶参与下，物物理过程，最后在蛋白激酶参与下，激活激活位于胃壁细胞位于胃壁细胞 小管膜上的小管膜上的H+/K+-ATP酶酶（又称质子泵），将（又称质子泵），将H+泵出细泵出细 胞外，胞外，分泌胃酸分泌胃酸。第一节第一节 组胺组胺H1H1受体拮抗剂和抗过敏药物受体拮抗剂和抗过敏药
6、物 一、经典的一、经典的H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂第一代第一代 二、非镇静二、非镇静H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂第二代第二代 三、组胺三、组胺H H1 1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系 一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始 分类分类：按照化学结构分为：按照化学结构分为4 4类类 1 1、乙二胺类乙二胺类 2 2、氨烷基醚类、氨烷基醚类 3 3、丙胺类、丙胺类 4 4、三环类、三环类 OON 早在早在1933年，法国人年，法国人Bovet在动物试验中在动物试验中发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉
7、挛。由此开始了痉挛。由此开始了H1受体拮抗剂的研究。受体拮抗剂的研究。哌罗克生哌罗克生 NCH2CH2NArCH2ArRRCHOCH2CH2NRRArArCHCH2CH2NRRArAr一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始 1 1、乙二胺类乙二胺类 NCH2CH2NArCH2ArRRCH2NCH2CH2NCH3CH3芬苯扎胺芬苯扎胺1943年发现的本类第一个临床应年发现的本类第一个临床应用的抗组胺药；用的抗组胺药；活性高，毒性较低。活性高，毒性较低。芬苯扎胺芬苯扎胺 CH2NNCH2CH2NCH3CH3CH2NNCH2CH2NCH3CH3S曲吡那敏曲吡那敏
8、西尼二胺西尼二胺 1946年发现年发现 优于曲吡那敏优于曲吡那敏 一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始 1 1、乙二胺类乙二胺类 NCH2CH2NArCH2ArRRCH2NCH2CH2NCH3CH3芬苯扎芬苯扎胺胺 CHClNN CH3CHClNN CH2C(CH3)3氯环力嗪氯环力嗪 布克力嗪布克力嗪 将乙二胺的将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环两个氮原子组成一个哌嗪环，则构成，则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活性，而且作哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活性，而且作用时间较长。用时间较长。CHClNN CH2CH2OCH2COOH*引入引入亲水性基
9、团亲水性基团羧甲氧基羧甲氧基 西替利嗪西替利嗪 是抗焦虑是抗焦虑药药羟嗪羟嗪的的羧酸羧酸代谢代谢物物 两性，不易透过血脑屏障，两性，不易透过血脑屏障，大大减少了镇静作用，大大减少了镇静作用，非镇静非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂 第二代第二代 第三代第三代 左旋左旋R型型 活性更强活性更强 不良更少不良更少 一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始 2 2、氨烷基醚类、氨烷基醚类 CHOCH2CH2NRRArArNCH2CH2NArCH2ArRRCHOCH2CH2N(CH3)2 HCl盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 1943年年 具有较强的具有较强的H1受体拮抗活性，
10、受体拮抗活性，中枢抑制作用显著中枢抑制作用显著。有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。痉挛。有有嗜睡嗜睡和和中枢抑制中枢抑制副作用副作用。例如：例如：“白十黑白十黑”片的片的黑片中含有苯海拉明。黑片中含有苯海拉明。一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始 2 2、氨烷基醚类、氨烷基醚类 CHOCH2CH2NRRArArNCH2CH2NArCH2ArRRCHOCH2CH2N(CH3)2 HCl盐酸盐酸苯海拉明苯海拉明 1943年年 CHOCH2CH2NH(CH3)2NNNNOOCH3CH3Cl8-氯茶碱（氯
11、茶碱（中枢兴奋药中枢兴奋药）形成的盐，）形成的盐，克服克服嗜睡嗜睡和和中枢抑制中枢抑制副作用副作用 茶苯海明茶苯海明 常用抗晕动病药常用抗晕动病药 又名晕海宁、乘晕宁又名晕海宁、乘晕宁 嗜睡嗜睡和和中枢抑制中枢抑制副作用副作用 一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始 2 2、氨烷基醚类、氨烷基醚类 CHOCH2CH2NRRArArNCH2CH2NArCH2ArRRCHOCH2CH2N(CH3)2 HCl盐酸盐酸苯海拉明苯海拉明 1943年年 CHOCH2CH2NH(CH3)2NNNNOOCH3CH3Cl茶苯海明茶苯海明 嗜睡嗜睡和和中枢抑制中枢抑制副作用副作
12、用 NCHOCH2CH2N(CH3)2Cl*卡比沙明卡比沙明 抗组胺活性增强抗组胺活性增强 RS NCCl*OCH2CH2CH3NH3C*氯马斯汀氯马斯汀 是氨基醚类中是氨基醚类中第一个第一个非镇静性非镇静性抗组胺药抗组胺药 起效快、作用强起效快、作用强 一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始 分类分类：按照化学结构分为：按照化学结构分为4 4类类 1 1、乙二胺类、乙二胺类 2 2、氨烷基醚类、氨烷基醚类 3 3、丙胺类丙胺类 4 4、三环类、三环类 NCH2CH2NArCH2ArRRCHOCH2CH2NRRArArCHCH2CH2NRRArAr一、经典的
13、一、经典的H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂抗过敏抗过敏 3 3、丙胺类、丙胺类 NCH2CH2NArCH2ArRRCHOCH2CH2NRRArArCHCH2CH2NRRArArNCHCH2CH2N(CH3)2 非尼拉敏非尼拉敏 NCHCH2CH2N(CH3)2ClNCHCH2CH2N(CH3)2Br 溴苯那敏溴苯那敏 这三个药物的这三个药物的H1受体受体优映体优映体均为均为S（+）体）体 后两者的抗组胺作用后两者的抗组胺作用强强而持而持久久。临床临床以以外消旋体外消旋体供药供药 氯苯那敏氯苯那敏 扑尔敏扑尔敏 一、经典的一、经典的H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂抗过敏抗过敏 3 3、丙胺类、丙
14、胺类改造改造 NCH2CH2NArCH2ArRRCHOCH2CH2NRRArArCHCH2CH2NRRArArNCH3HNCNCH3CCH2NHCHCHHOOC阿伐斯丁吡啶环上吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团增加一个亲水的丙烯酸基团，为为两性两性化合物，难以通过血脑屏障，化合物，难以通过血脑屏障，因此因此无镇静无镇静作用（为作用（为非镇静性非镇静性抗组胺抗组胺药）。选择性阻断药）。选择性阻断H1受体。受体。EZ 曲普利啶曲普利啶 在丙胺在丙胺链中引入双键链中引入双键，产，产生顺、反异构体，其活性生顺、反异构体，其活性显著不同（显著不同（EZ型）。型）。活性活性与氯苯那敏相当与氯苯那敏相当 优先
15、基团在双键同侧优先基团在双键同侧的为的为 Z 构型，在双构型，在双键异侧的为键异侧的为 E 构型构型 一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始 分类分类：按照化学结构分为：按照化学结构分为4 4类类 1 1、乙二胺类、乙二胺类 2 2、氨烷基醚类、氨烷基醚类 3 3、丙胺类、丙胺类 4 4、三环类三环类 NCH2CH2NArCH2ArRRCHOCH2CH2NRRArArCHCH2CH2NRRArAr一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始 4 4、三环类三环类 NCH2CH2NArCH2ArRRCHOCH2CH2NRRArAr
16、CHCH2CH2NRRArAr两个芳环通过两个芳环通过不同基团不同基团Y在在邻位相连邻位相连 NSNCH3CH3CH3异丙嗪异丙嗪 其盐酸盐称非那根其盐酸盐称非那根,为为吩噻嗪类吩噻嗪类H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。抗组胺作用抗组胺作用比比苯海拉明强苯海拉明强而持而持久久 镇静镇静副作用较副作用较明显明显。一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始 4 4、三环类三环类 NSNCH3CH3CH3异丙嗪异丙嗪 SClNCH2CH2HH3CH3C氯普噻吨氯普噻吨 反式反式（E型）氯普噻吨的型）氯普噻吨的抗组胺抗组胺活性为苯活性为苯海拉明的海拉明的17倍，强于顺式异构体。倍，强于顺式异构体。顺式顺式（Z型）氯普噻吨的安定作用比反式型）氯普噻吨的安定作用比反式（E型）异构体大，为型）异构体大，为抗精神病抗精神病药。药。氯丙嗪氯丙嗪 抗精神病抗精神病 一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始 4 4、三环类三环类 NSNCH3CH3CH3异丙嗪异丙嗪 氯普噻吨氯普噻吨 氯丙嗪氯丙嗪 抗精神病抗精神病 SClNCH2CH2HH3CH3