1、重症患者重症患者的凝血功能紊乱的凝血功能紊乱 益阳市人民医院重症医学科益阳市人民医院重症医学科 高建辉高建辉 脓毒症（脓毒症（Sepsis）普遍存在凝）普遍存在凝血功能紊乱血功能紊乱 微血管内存在微血栓是全身炎症反应综合征微血管内存在微血栓是全身炎症反应综合征（SIRSSIRS）的重要特征之一）的重要特征之一 凝血系统激活和炎症的交叉是临床凝血系统激活和炎症的交叉是临床DICDIC的标志，的标志，凝血功能紊乱是凝血功能紊乱是SepsisSepsis中的常见病理反应中的常见病理反应 正常止血、凝血和抗凝机制正常止血、凝血和抗凝机制 维持循环血液的流动状态是凝血和纤溶之间平维持循环血液的流动状态是
2、凝血和纤溶之间平衡的结果。维持这种平衡依赖几个相关系统的衡的结果。维持这种平衡依赖几个相关系统的功能保持正常。功能保持正常。1、血管内皮细胞、血管内皮细胞 2、血小板、血小板 3、凝血系统、凝血系统 4、抗凝系统、抗凝系统 5、纤溶系统、纤溶系统 血管内皮细胞血管内皮细胞 内皮细胞依赖表面的血栓调节蛋白、组织凝血活酶和内皮细胞依赖表面的血栓调节蛋白、组织凝血活酶和组织纤溶酶原激活物的表达，参与调节血栓形成或血组织纤溶酶原激活物的表达，参与调节血栓形成或血栓溶解。内皮细胞光滑面上的糖萼层可排斥凝血因子栓溶解。内皮细胞光滑面上的糖萼层可排斥凝血因子和血小板的接触，防止内凝血系统的激活。血栓调节和血
3、小板的接触，防止内凝血系统的激活。血栓调节蛋白可灭活凝血酶和激活蛋白蛋白可灭活凝血酶和激活蛋白C起抗凝作用起抗凝作用。血小板血小板 血小板止血的两个阶段血小板止血的两个阶段 初期止血功能：受损部位的血管发生收缩，局部初期止血功能：受损部位的血管发生收缩，局部血流变慢。血小板在血流变慢。血小板在von willebrand因子因子（vWF）的存在下粘附在暴露的内皮下组织，为）的存在下粘附在暴露的内皮下组织，为凝血酶或胶原激活分泌释放凝血酶或胶原激活分泌释放ADP和花生四烯酸代和花生四烯酸代谢产物谢产物TXA2引起血小板的聚集，纤维蛋白原也引起血小板的聚集，纤维蛋白原也参与其中形成白色血栓参与其中
4、形成白色血栓。二期止血功能：血小板在血液凝固中也起重要作二期止血功能：血小板在血液凝固中也起重要作用如血小板具有“内源性凝血因子”功能；表面用如血小板具有“内源性凝血因子”功能；表面磷脂的促凝活性等。磷脂的促凝活性等。凝血系统凝血系统 内凝血系统内凝血系统 各种启动凝血所需因子均存在血液中。各种启动凝血所需因子均存在血液中。因子因子接触异常表面后被激活。再依次激活因子接触异常表面后被激活。再依次激活因子、。在因子在因子、磷脂和钙的参予下，因子、磷脂和钙的参予下，因子激活因子激活因子。在因子在因子、磷脂和钙的参与下，因子、磷脂和钙的参与下，因子将凝血酶原转变将凝血酶原转变成凝血酶。成凝血酶。凝血
5、酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并激活因子凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并激活因子，后者使纤维蛋白变稳定，后者使纤维蛋白变稳定。凝血系统凝血系统 外凝血系统外凝血系统 受损组织释放组织凝血活酶进入血中，激活因子受损组织释放组织凝血活酶进入血中，激活因子。因子因子又激活因子又激活因子。进入上述共同途径：因子进入上述共同途径：因子将凝血酶原转变成凝血酶，将凝血酶原转变成凝血酶，凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并激活因子凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并激活因子 凝血过程凝血过程 抗凝系统抗凝系统 循环中有三大主要的抗凝系统。抗凝血酶循环中有三大主要的抗凝系统。抗凝血酶（AT-）-硫酸
6、肝素系统和蛋白硫酸肝素系统和蛋白C系统以及组系统以及组织因子途径抑制剂（织因子途径抑制剂（TFPI）途径。）途径。纤溶系统纤溶系统 纤溶酶原被内皮细胞释放的纤溶酶原被内皮细胞释放的tPA激活产生纤溶激活产生纤溶酶，裂解纤维蛋白而溶解血栓。酶，裂解纤维蛋白而溶解血栓。抑制抑制tPA的是的是PAI，抑制纤溶酶的是，抑制纤溶酶的是-抗纤溶抗纤溶酶等。酶等。(纤溶酶原激活物抑制剂）纤溶酶原激活物抑制剂）凝血和纤溶凝血和纤溶 Sepsis时凝血系统的变化时凝血系统的变化 全身性感染时凝血系统紊乱非常普遍：促凝活全身性感染时凝血系统紊乱非常普遍：促凝活性增加、抗凝活性减少、纤溶系统受抑制等，性增加、抗凝活
7、性减少、纤溶系统受抑制等，最终导致最终导致DIC的发生。的发生。组织因子在凝血紊乱中的作用组织因子在凝血紊乱中的作用 许多证据表明引发凝血系统紊乱的主要机制是许多证据表明引发凝血系统紊乱的主要机制是细胞表面表达糖蛋白组织因子。细胞表面表达糖蛋白组织因子。Sepsis患者凝血系统的激活是组织因子驱动的，患者凝血系统的激活是组织因子驱动的，而内源性凝血途径并不起主要作用。而内源性凝血途径并不起主要作用。接触系统接触系统 接触系统是由高分子激肽原（接触系统是由高分子激肽原（HK）、前激肽）、前激肽释放酶（释放酶（PK）和因子）和因子组成。组成。激活标志物主要为激活标志物主要为PT和和APTT 接触系
8、统的作用接触系统的作用 调节血管紧张度调节血管紧张度 抑制凝血酶对血小板的活化效应抑制凝血酶对血小板的活化效应 促进纤溶促进纤溶 抑制粘附抑制粘附 炎症细胞因子对凝血的影响炎症细胞因子对凝血的影响 研究最多的是促炎症细胞因子研究最多的是促炎症细胞因子TNF和和IL-1和抗炎细胞因子和抗炎细胞因子 IL-10。炎症介质的影响炎症介质的影响 TNF和和IL-1对凝血的影响对凝血的影响 TNF和和IL-1通过抑制血栓调节蛋白（通过抑制血栓调节蛋白（TM）的）的表达以及活化蛋白表达以及活化蛋白C（APC）的生成，解除对）的生成，解除对凝血反应的抑制。凝血反应的抑制。TNF和和IL-1使内皮细胞组织型纤
9、溶酶原激活物使内皮细胞组织型纤溶酶原激活物（tPA）的合成减少，却增加组织型纤溶酶原）的合成减少，却增加组织型纤溶酶原激活物抑制剂（激活物抑制剂（tPAI）的合成。蛋白）的合成。蛋白C（PC）能抑制能抑制tPA的活性的活性。IL-10对凝血的影响对凝血的影响 IL-10能下调能下调LPS诱导的单核细胞组织因子诱导的单核细胞组织因子（MTF）mRNA的转录、蛋白质的表达及促凝的转录、蛋白质的表达及促凝活性，以限制最初过度的炎症反应中活性，以限制最初过度的炎症反应中DIC的发的发展。展。IL-10同时阻断单核细胞同时阻断单核细胞B7和血小板和血小板p-选择素，选择素，将与将与IL-10协同作用，使
10、协同作用，使MTF的表达降低，从的表达降低，从而抑制而抑制Sepsis初期外周血中初期外周血中TF的作用。的作用。炎症细胞因子对纤溶的影响炎症细胞因子对纤溶的影响 Sepsis时纤溶系统的激活至少部分是由时纤溶系统的激活至少部分是由TNF介介导的。导的。IL-12能通过增加血浆能通过增加血浆t-PA和纤溶酶和纤溶酶-2-抗纤抗纤溶酶激活物（溶酶激活物（PAP）的水平，但不改变）的水平，但不改变PAI-I的浓度来激活纤溶系统。的浓度来激活纤溶系统。内毒素在凝血系统紊乱中的作用内毒素在凝血系统紊乱中的作用 用敏感的实验室检查可以检测到所有革兰氏阴用敏感的实验室检查可以检测到所有革兰氏阴性杆菌感染所
11、致的内毒素血症的患者都有凝血性杆菌感染所致的内毒素血症的患者都有凝血系统的广泛激活，而且在系统的广泛激活，而且在Sepsis中或中或Septic Shock中由于肠道粘膜屏障受损和免疫功能降中由于肠道粘膜屏障受损和免疫功能降低，出现内毒素或菌群异位造成内毒素血症，低，出现内毒素或菌群异位造成内毒素血症，最终引发最终引发DIC。内毒素引起的内毒素引起的DIC的发病机制的发病机制 血管内皮细胞（血管内皮细胞（VEC）作为内毒素（）作为内毒素（ET）作用）作用靶细胞靶细胞 VEC向促血栓性质转化向促血栓性质转化 神经酰胺介导神经酰胺介导VEC凋亡凋亡 过氧化亚硝酸盐介导过氧化亚硝酸盐介导VEC损伤损
12、伤 核转录因子核转录因子NF-B易位易位 磷脂酰氨基酸对凝血系统的影响磷脂酰氨基酸对凝血系统的影响 所有的细胞膜都由磷脂双分子层组成，磷脂酰所有的细胞膜都由磷脂双分子层组成，磷脂酰氨基酸主要分布在磷脂双分子层的内层，磷脂氨基酸主要分布在磷脂双分子层的内层，磷脂酰氨基酸由细胞膜内层转移到外层会激活血管酰氨基酸由细胞膜内层转移到外层会激活血管内凝血系统。内凝血系统。创伤、缺氧、细菌、病毒等都可以使细胞发生创伤、缺氧、细菌、病毒等都可以使细胞发生破损、细菌细胞壁也会因抗体、抗生素、热损破损、细菌细胞壁也会因抗体、抗生素、热损伤等破损使得磷脂酰氨基酸暴露。伤等破损使得磷脂酰氨基酸暴露。磷脂酰氨基酸对凝
13、血系统的影响磷脂酰氨基酸对凝血系统的影响 Hardaway教授提出，在教授提出，在Sepsis发生中，许多发生中，许多原因可以引起红细胞、组织细胞、细菌细胞破原因可以引起红细胞、组织细胞、细菌细胞破裂，细胞膜内层含有致血栓形成的磷脂酰氨基裂，细胞膜内层含有致血栓形成的磷脂酰氨基酸，细胞破裂后，这些磷脂酰氨基酸暴露就引酸，细胞破裂后，这些磷脂酰氨基酸暴露就引发了发了DIC。纤维蛋白阻塞器官的微循环，发展。纤维蛋白阻塞器官的微循环，发展为为ARDS或或MODS。抗凝系统对炎症反应的调节抗凝系统对炎症反应的调节 AT-的对炎症反应的抑制作用的对炎症反应的抑制作用 对于凝血过程而言对于凝血过程而言,A
14、T-是一个丝氨酸蛋白是一个丝氨酸蛋白酶抑制物酶抑制物,能够灭活凝血酶能够灭活凝血酶 因子因子a、因子、因子a以及以及Fa/TF.作为抗凝系统最重要的因子作为抗凝系统最重要的因子,AT-同样在同样在Sepsis患者患者DIC的发生和发展过的发生和发展过程中起着重要的保护作用程中起着重要的保护作用.AT-对炎症反应的抑制机制对炎症反应的抑制机制 AT-可以灭活靶酶活性中心可以灭活靶酶活性中心,防止参与凝防止参与凝血过程的组成成分与活化细胞接触血过程的组成成分与活化细胞接触,从而限制从而限制粘附分子、细胞因子以及介质如血小板活化因粘附分子、细胞因子以及介质如血小板活化因子子(PAF)的表达。的表达。
15、AT-与葡胺聚糖结合与葡胺聚糖结合,可诱导可诱导PGI2形成增形成增加加,PGI2可抑制细胞因子的合成可抑制细胞因子的合成,抑制白细胞与抑制白细胞与内皮细胞之间的相互作用内皮细胞之间的相互作用,包括白细胞的粘附、包括白细胞的粘附、改变血管壁的通透性。改变血管壁的通透性。AT-对炎症反应的抑制机制对炎症反应的抑制机制 AT-与某些细菌毒素与某些细菌毒素(如内毒素如内毒素)均可与细均可与细胞表面葡胺聚糖结合胞表面葡胺聚糖结合,故可通过竞争作用减轻故可通过竞争作用减轻细菌毒素的细胞反应细菌毒素的细胞反应.AT-是一个潜在的溶酶体蛋白酶抑制剂是一个潜在的溶酶体蛋白酶抑制剂,这些溶酶体蛋白酶在这些溶酶体
16、蛋白酶在Sepsis时血浆浓度明显增时血浆浓度明显增高高.活化蛋白活化蛋白C的抗炎作用的抗炎作用 APC的输入能阻断大肠杆菌性败血症中的输入能阻断大肠杆菌性败血症中DIC的的致死性作用致死性作用.APC和内皮细胞蛋白和内皮细胞蛋白C受体形成的复合物还可受体形成的复合物还可抑制一系列细胞反应抑制一系列细胞反应.TFPI对炎症的抑制作用对炎症的抑制作用 TFPI是一种重要的生理性外源性凝血途径抑是一种重要的生理性外源性凝血途径抑制物制物.TFPI通过抑制白细胞的激活通过抑制白细胞的激活,来减轻来减轻Sepsis中中血管的损伤以及凝血功能的异常。血管的损伤以及凝血功能的异常。凝血紊乱的促炎凝血紊乱的促炎 DIC发病机制示意图发病机制示意图 凝血功能紊乱的监测凝血功能紊乱的监测 实验室检查实验室检查 初步检查可检查血小板计数、凝血时间（初步检查可检查血小板计数、凝血时间（CT）、）、凝血酶原时间（凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（）、凝血酶时间（TT）和）和3P试验等。试验等。根据需要进一步检查血小板功能、凝血因子促根据需要进一步检查血