1、1 2 简 述 人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidal antinonsteroidal anti-inflammatory inflammatory drugs,NSAIDsdrugs,NSAIDs）已有）已有100100多年的历史；多年的历史；全球每天约有全球每天约有3 3千万人使用千万人使用NSAIDsNSAIDs，仅美国每年就有，仅美国每年就有7 71010亿亿张张NSAIDsNSAIDs处方。在国内，处方。在国内，NSAIDsNSAIDs销量仅次于抗感染药，位居销量仅次于抗感染药，位居第二；第二；NSAIDsNSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽
2、视。在所有有致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，关药物不良反应的报道中，NSAIDsNSAIDs占占2525。3 非甾体抗炎药的历史回顾 1763年：年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟 1860年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称名称 1960年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物-吲哚美辛上市吲哚美辛上市 1971年：年：John Vane等发现等发现NSA
3、IDs抑制抑制COX，使，使PGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类吡罗昔康），不苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类吡罗昔康），不 同剂型的开发也相继进行。同剂型的开发也相继进行。4 非甾体抗炎药的历史回顾 19911991年：年：HerschmanHerschman等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了COXCOX有两种同有两种同工酶工酶 19981998年：根据年：根据COXCOX理论研制的三个昔布类特异性理论研制的三个昔布类特异性COXCOX-2 2抑制抑制剂相继诞生了剂相继诞生了 塞来昔布塞来昔布辉瑞公
4、司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布罗非昔布默沙东公司的万络默沙东公司的万络 帕瑞昔布帕瑞昔布辉瑞公司的特耐（静脉注射用）辉瑞公司的特耐（静脉注射用）20042004年年9 9月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶COXCOX-2 2抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络.5 非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药的分类 按照化学结构分按照化学结构分 1水杨酸类，代表药物阿司匹林；水杨酸类，代表药物阿司匹林；2丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；3苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；苯乙酸类
5、，代表药物双氯芬酸；4吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛；吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛；5吡咯乙酸类，代表药物托美丁；吡咯乙酸类，代表药物托美丁；6吡唑酮类，代表药物保泰松；吡唑酮类，代表药物保泰松；7昔康类，代表药物吡罗昔康；昔康类，代表药物吡罗昔康；8昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等布等 6 根据COX-2 抑制度的分类 第一届国际 COX-2 研讨会 无选择性 COX-2 抑制剂:双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、萘普生、布洛芬、奥湿克奇诺力、萘普生、布洛芬、奥湿克 对COX-1和COX-2的
6、抑制无生物学和临床意义上的差别 倾向性(选择性)COX-2 抑制剂:萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、尼美舒利、依托度酸莫比可、尼美舒利、依托度酸 COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响 COX-1 在高剂量时,出现有临床意义的与COX-1相关的副反应 特异性 COX-2 抑制剂(COXIB):西乐葆西乐葆 100 倍 COX-2 选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用)7 NSAIDs最新分类 昔布类塞来昔布（西乐葆）罗非昔布（万洛）COX-2抑制剂水杨酸类
7、阿斯匹林苯胺类(泰诺林/百服宁)非那西林吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）昔康类美洛昔康（莫比可）丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)双氯芬酸（扶他林）有机酸类奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）传统NSAIDS传统NSAIDSNSAIDsCOX-2抑制剂于抑制剂于 99年后年后 应用于临床应用于临床 2005年年4月月7日日 美国美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物发布针对已上市的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的一系列重要变更信息）的一系列重要变更信息 8 作用机制:现在使用的NSAID 花生四烯酸花生四烯酸 环氧化酶环氧化酶COX PGG2 支气管收缩支气管收缩 血管扩张血管扩张
8、 抗血小板聚集抗血小板聚集 诱发炎症诱发炎症 发热致痛发热致痛 收缩子宫收缩子宫 膜磷脂膜磷脂 PLA2 甾体抗炎药 非甾体抗炎药 X X PGH2 PGI2 PGE2 PGF2 TXA2 血小板聚集血小板聚集 收缩血管收缩血管 TXA2合成酶合成酶 PGI2合成酶合成酶 血管内皮血管内皮 血小板血小板 脂氧酶脂氧酶 5-HPETE LTS 过敏、炎症过敏、炎症 支气管收缩支气管收缩 9 对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响 前列腺素PGs生物合成减少 花生四烯酸 AA 白三烯LTs的 生 成 增多 COX LOX NSAIDs制作用 炎症反应 当环氧酶通路抑制后当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强
9、，其产物白三烯等作用相应增加脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。10 前列腺素前列腺素 前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎症中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性。PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有
10、多种保护作用。抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。11 解热镇痛药的共性解热镇痛药的共性 1.解热作用 特点：使过高体温降低到正常，对正常体温无影响 发热机制：病原体及其毒素刺激中性粒细胞释放内热原（pyrogen:IL1、TNF）体温调节中枢（下丘脑）合成、释放PG调定点提高至37以上产热、散热体温。解热机制：解热镇痛药抑制PG合成酶（环加氧酶）PG合成 体温调定点恢复正常水平 散热(血管舒张和出汗)体温恢复正常。12 2.2.镇痛作用镇痛作用 特点特点 主要对炎症性疼痛有效主要对炎症性疼痛有效,中等强度中等强度;无成瘾性与呼吸抑制；无成瘾性与呼吸抑制；作用部位在外
11、周作用部位在外周,抑制抑制PGPG合成产生作用。合成产生作用。镇痛机制：镇痛机制：PGPG作用：直接致痛；放大疼痛作用：直接致痛；放大疼痛-神经调质作用；神经调质作用；炎症疼痛：组织损伤或发炎炎症疼痛：组织损伤或发炎释放致痛物质（缓释放致痛物质（缓激肽、组胺、激肽、组胺、5 5HTHT、PGPG）痛觉感受器痛觉感受器疼痛；疼痛；抑制抑制PGPG合成，提高痛阈。合成，提高痛阈。13 3.抗炎作用 炎症表现：红、肿、热痛和功能障碍；致炎物质：缓激肽、PG。PG:本身是炎症活性物质 增敏缓激肽等炎性物质 作用机制:1.解热镇痛药（-）炎症时PG合成 抗炎 2.也可能与（-）某些细胞粘附分子的活性表达
12、有关 特点：非特异性；作用于早期控制症状，不能根治。14 NSAID的适应症 各种关节炎 非关节风湿病（1/10的人会患病）牙痛 经痛 胆、肾绞痛 运动性挫伤 术后疼痛 发热 ALEHEIMER（老年痴呆）心脑血管栓塞 15 上消化道出血（溃疡在15-30%）；肝毒性；肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）；血液系统损害；过敏性损害；神经系统损害。NSAIDs的常见不良反应 16 危险因素危险因素 年龄大于年龄大于6060岁岁 动脉硬化，或同时服用利尿剂者动脉硬化，或同时服用利尿剂者 血肌酐血肌酐 2.0mg/d12.0mg/d1，肾功下降者，肾功下降者 肾低灌注：如低钠
13、，低血压，肝硬化，肾病综肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合症，充血性心衰，使用利尿剂等合症，充血性心衰，使用利尿剂等 17 NSAIDs尚不能满足医疗的需要尚不能满足医疗的需要 广泛地用于关节炎和疼痛的长期治疗 显著的副作用 胃肠道毒性（严重并发症每年达成2-4%）在肾功能损害的病人降低肾功能 降低血小板功能（大出血极少，但增加了消化 道出血的死亡率）18 FDA建议建议NSAID产品说明书产品说明书 既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的 在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有 1个是有症状的 消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSA
14、ID治 疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差 19 不同的不同的NSAID制剂能减少胃肠道并发症制剂能减少胃肠道并发症 的危险性吗？的危险性吗？非乙酰水杨酸或布洛芬非乙酰水杨酸或布洛芬 胃肠道并发症减少，可能因为使用小剂量 阿司匹林肠溶片和非酸性片阿司匹林肠溶片和非酸性片 与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性 其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）不减少溃疡并发症的危险性 药物前体药物前体 不减少溃疡并发症的危险性 20 提高提高NSAID治疗的胃肠道耐受性治疗的胃肠道耐受性 与食物同时服用 与水同时服用 直位服用 减少诱发胃炎的因素 如：酒，烟 21 预防预防NSA
15、ID所致上消化道溃疡所致上消化道溃疡/并发症并发症 H2拮抗剂 奥美拉唑 硫糖铝 米索前列醇 否/是 是 否 是 否 否 否 是 药物 溃疡 并发症 22 NSAIDS其他副作用 肝毒性：转氨酶升高（可逆性）；过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血。23 小结 剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物 中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用 选用一种药，渐加量。在足量选用一种药，渐加量。在足量2 2-3 3周后无效周后无效可更改另一种，有效后渐减。可更改另一种，有效后渐减。不推荐两种不推荐
16、两种NSAIDNSAID同时使用，因疗效不增加，同时使用，因疗效不增加，而副作用增加而副作用增加 24 小结 有有2 2-3 3个胃肠道危险因素存在时，应加用预个胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物防溃疡病的药物 有有2 2个以上肾危险因素时，避免使用个以上肾危险因素时，避免使用 注意与其他药物的相互作用。如注意与其他药物的相互作用。如 受体阻断受体阻断剂氨酰心安可降低剂氨酰心安可降低NSAIDNSAID效应，应用抗凝剂，效应，应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，防避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒止洋地黄中毒 NSAIDNSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤不能根治炎症，也不能防止组织损伤 25 总总 结结 NSAIDs具有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的疼痛尤其有效。NSAIDs作为一类药物，其不良反应包括GI溃疡和不耐受、抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板聚集、CNS不良反应、肝毒性和抑制子宫收缩。5使用NSAIDs达1年的患者发生GI穿孔、溃疡和出血(PUBs)。在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反应的危险性增加。在许多研究中