1、 T T 细胞激活细胞激活 T Cell Activation T细胞激活和增殖涉及的分子与信号细胞激活和增殖涉及的分子与信号 信号转导过程信号转导过程 T细胞功能性亚群的分化细胞功能性亚群的分化 记忆记忆T细胞细胞 超抗原超抗原 T细胞激活和增殖涉及的分子与信号细胞激活和增殖涉及的分子与信号 第一信号第一信号（抗原信号）（抗原信号）第二信号第二信号（协同刺激信号）（协同刺激信号）CK信号信号 TCR-肽肽-MHC三元体三元体 +CD4/CD8 CD3胞内段胞内段ITAM转导信号转导信号 CD28-B7 IL-2与与IL-2R（使（使T增殖）增殖）IL-12、IL-4、IL-23使使T分化分化
2、 T细胞抗原识别信号的转导细胞抗原识别信号的转导 pathway A pathway B pathway C PKC calcineurin MAP kinase PIP2 DAG +IP3 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+Raf PLC-Sos NF-AT OCT NF-B AP-1 NF-AT OCT PKC Grb-2 I-B NF-B NF-B NF-AT NF-AT-p c-Jun c-Fos AKT B7 CD28 PI 3-K LAT SLP-76 ZAP-70 Peptide-MHC TCR Lck Fyn CD45 CD4 PTP domains Y505 p ITA
3、M ITAM Yp Yp NUCLEUS CELL MEMBRANE IL-2 gene Yp Yp Yp GSK3 Gads NCK 细胞骨架重排细胞骨架重排 免疫突触免疫突触 PI PI P3 TCR CD3 ITAM 受体交联成簇受体交联成簇 偶联偶联PTK活化活化（Lck、Fyn）ITAM ITAM 磷酸化（活化）磷酸化（活化）招募胞浆招募胞浆PTK（ZAP-70）PTK磷酸化磷酸化（活化）（活化）激活衔接蛋白激活衔接蛋白 PLC-PIP2 DAG +IP3 GEF（Sos）激活激活PKC 活化钙调磷酸酶活化钙调磷酸酶 活化活化MAP激酶激酶级联反应级联反应 活化转录因子（活化转录因子
4、（NF-B、NFAT、AP-1）与特异性基因的启动子结合，启动基因转录与特异性基因的启动子结合，启动基因转录 转位转位 AgC3dgCD21(CR2)Ig/IgBCRTCRMHC CD4BlkZAP-70LckFynLynSykpeptideAPCT cellB cellA comparison of antigen-recognition structures and the related moleculesin T cell and B cellAgC3dgCD21(CR2)Ig/IgBCRTCRMHC CD4BlkZAP-70LckFynLynSykpeptideAPCT cellB
5、cellA comparison of antigen-recognition structures and the related moleculesin T cell and B cellCD3和和CD4的胞的胞内段连接有内段连接有PTK CD3的胞内段的胞内段具有具有ITAM结构结构 Src family:Lck,Fyn,Lyn,Blk Tyrosine kinase Syk family:ZAP-70,Syk Jak family:Jak1,Jak2,Jak3 Protein kinase Csk family:Csk Protein kinase C(PKC)Serine/threo
6、nine MAP kinase(MAP:mitogen-activation kinase protein)PI 3 kinase(PI:phosphatylinositide)Tyrosine phosphatase CD45 Protein phosphatase Serine/threonine Calcineurin 钙调磷酸酶钙调磷酸酶 phosphatase Protein kinases and protein phosphatases in T/B activation 蛋白激酶蛋白激酶 蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶 PTK 蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸
7、酶 PTP 蛋白激酶蛋白激酶 蛋白丝蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶 P ITAM 基序基序 (免疫受体酪氨酸激活基序免疫受体酪氨酸激活基序)immunoreceptor tyrosine based activation motifimmunoreceptor tyrosine based activation motif 以以 YxxL/V 4 4个氨基酸残基为个氨基酸残基为基本基本结构的结构的序列序列 存在于存在于CD3、Ig Ig、Fc RIII(CD16)、Fc RI等等活化性受体的胞内段活化性受体的胞内段（T T、B B、NKNK、肥大细胞）、肥大细胞）其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有其
8、酪氨酸被磷酸化后，可招募含有SH2SH2结构域的结构域的一些游离胞浆分子，参与信号转导的级联反应一些游离胞浆分子，参与信号转导的级联反应 为为T、B细胞转导抗原刺激信号所必需细胞转导抗原刺激信号所必需 衔接蛋白：衔接蛋白：LAT（、（、SLP-76）招募招募 Grb-2、Gads和和PLC-磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径 Grb-2 招募招募 GEF（Sos）MAP激酶途径激酶途径 Gads 招募招募 NCK 免疫突触形成免疫突触形成 鸟苷酸置换因子：guanine nucleotide exchange factor，GEF 小G蛋白：small GTP-binding protein Erk
9、-and Jnk-pathways in MAP kinase-related signaling cascade?Pak Raf Mekk Mek Lnkk Erk Jnk Fos Jun AP-1 Ras Rac,cdc42 T activation B activation/Stress GTP protein MAPKKKK MAPKKK MAPKK MAPK Transcription factor p38 协同刺激信号的转导协同刺激信号的转导 pathway A pathway B pathway C PKC calcineurin MAP kinase PIP2 DAG +IP3
10、 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+Raf PLC-Sos NF-AT OCT NF-B AP-1 NF-AT OCT PKC Grb-2 I-B NF-B NF-B NF-AT NF-AT-p c-Jun c-Fos AKT B7 CD28 PI 3-K LAT SLP-76 ZAP-70 Peptide-MHC TCR Lck Fyn CD45 CD4 PTP domains Y505 p ITAM ITAM Yp Yp NUCLEUS CELL MEMBRANE IL-2 gene Yp Yp Yp GSK3 Gads NCK 细胞骨架重排细胞骨架重排 免疫突触免疫突触 PI PI
11、 P3 细胞因子受体启动的信号转导细胞因子受体启动的信号转导 T细胞功能性亚群的分化细胞功能性亚群的分化 CD4 Th1 CD4 Th2 CD4 Th17 CD8 CTL TCR配体配体 pMHC II类类 pMHC II类类 pMHC II类类 pMHC I类类 诱导因子诱导因子 IL-12、IFN-IL-4 IL-23 IL-2 转录因子转录因子 STAT4 STAT6/GATA3 STAT3/ROR t STAT1/T-bet 表面效应分子表面效应分子 CD40L、FasL CD40L FasL 分泌效应分子分泌效应分子 IFN-、TNF-、IL-4、5、10、13 IL-17、IL-1
12、7F 穿孔素、穿孔素、IL-2、IL-3、GM-CSF 颗粒酶、颗粒酶、IFN-、TNF-、GM-CSF TNF-、TNF-主要靶目标主要靶目标 吞噬病原体的吞噬病原体的M Ag特异性特异性B 炎症细胞炎症细胞 感染病毒的靶细胞感染病毒的靶细胞 应答类型应答类型 细胞免疫细胞免疫 体液免疫体液免疫 炎症反应炎症反应 特异杀伤特异杀伤 naive CD4 T Th0 Th2 Th1 Stat1 T-bet Gata 3 IL-12 IL-4 IL-12R 1/2 IFNR1/IFNR2 c IL-4R IFN-TNF IL-2 IL-4 IL-5 IL-13 CCR3,4,8 CxCR7 CxC
13、R3 CCR5 Stat 4 Stat 6 Ag MHC costimulation ROR t IL-17 IL-17F Stat3 IL-23 Il-23R IL-12R1 Th17 IFN-CD4 T 细胞功能性亚群的分化细胞功能性亚群的分化 CD8 CTL的分化与作用的分化与作用 记忆性记忆性T细胞细胞 效应性记忆效应性记忆T细胞（细胞（TEM）中枢性记忆中枢性记忆T细胞（细胞（TCM）保护性记忆保护性记忆 反应性记忆反应性记忆 外周炎症组织外周炎症组织 外周淋巴器官外周淋巴器官 直接发挥效应作用直接发挥效应作用 分化成效应细胞分化成效应细胞 超抗原对超抗原对T细胞的激活细胞的激活 超抗原超抗原(superantigen)(superantigen)：通过与通过与APC 上上MHC分子中的非多态性区域分子中的非多态性区域和和TCR中特定中特定V 片断结合，激活相应片断结合，激活相应T细胞克隆细胞克隆 特点：特点：无需无需APC加工加工 无无MHC限制性限制性 非特异性，多克隆激活（非特异性，多克隆激活（2 2 20%20%）