1、 慢性肾衰竭微炎症状态的原因及诊治 南昌大学第二附属医院肾内科 房向东 近年发现许多慢性病如高血压、糖尿病、近年发现许多慢性病如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化及慢性肾脏病（动脉粥样硬化及慢性肾脏病（CKDCKD）等患者）等患者 体内体内C C反应蛋白、炎症细胞因子等有轻度增反应蛋白、炎症细胞因子等有轻度增 高，提出高，提出“微炎症状态微炎症状态”学说。学说。慢性肾衰竭（慢性肾衰竭（CRFCRF）患者普遍存在）患者普遍存在“微炎症微炎症状态状态”，维持性血液透析（，维持性血液透析（MDHMDH）患者发生）患者发生率更高。炎症是率更高。炎症是CRFCRF患者心血管事件的独立患者心血管事件的独立危险因
2、素之一。危险因素之一。CRFCRF患者中炎症和尿毒症毒患者中炎症和尿毒症毒素比传统的心血管病危险因素如高血压、素比传统的心血管病危险因素如高血压、高血脂、吸烟等的影响作用更大。高血脂、吸烟等的影响作用更大。-Shiming M,et al.Blood PurifShiming M,et al.Blood Purif,2000.,2000.微炎症状态的概念微炎症状态的概念 微炎症状态微炎症状态是指机体没有明显的全身是指机体没有明显的全身 或局部感染迹象，受各种微生物、内或局部感染迹象，受各种微生物、内 毒素、化学物质、补体、免疫复合物毒素、化学物质、补体、免疫复合物 等刺激而发生的以促炎症因子释
3、放为等刺激而发生的以促炎症因子释放为 中心的炎症反应。中心的炎症反应。微炎症状态与微微炎症状态与微 生物感染引起的生物感染引起的 全身炎症反应综全身炎症反应综 合征是完全不同合征是完全不同 的疾病的疾病 微炎症状态的标志微炎症状态的标志 微炎症状态表现为微炎症状态表现为 循环中炎症蛋白和循环中炎症蛋白和 炎症因子升高，导致炎症因子升高，导致 各种并发症各种并发症 C C反应蛋白（反应蛋白（CRPCRP）、）、血清淀粉样物质血清淀粉样物质(SAA)(SAA)、铁蛋白等正、铁蛋白等正性急性反应蛋白和白性急性反应蛋白和白细胞介素细胞介素1 1（ILIL-1 1）、）、ILIL-6 6、肿瘤坏死因子、
4、肿瘤坏死因子（TNFTNF-）等炎症因）等炎症因子升高子升高 白蛋白、前白蛋白、白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、视黄醇结转铁蛋白、视黄醇结合蛋白等负性急性反合蛋白等负性急性反应蛋白降低应蛋白降低 -Ramirez R,et al.Contrib Nephrol,2007.由于微炎症状态临床表现隐匿，由于微炎症状态临床表现隐匿，因此在因此在临床上尚未引起足够重视。临床上尚未引起足够重视。展望展望 微炎症状态的治疗微炎症状态的治疗 微炎症状态的诊断微炎症状态的诊断 微炎症状态对微炎症状态对CRFCRF的影响的影响 产生微炎症状态的原因产生微炎症状态的原因 CRFCRF微炎症微炎症 状态的原因状态的原因
5、 及诊治及诊治 1 产生微炎症状态的原因产生微炎症状态的原因 CRFCRF本身原本身原因因 透析相关透析相关因素因素 不同血管不同血管通路的影通路的影响响 CRFCRF本身本身原因原因 肾小肾小球滤球滤过率过率下降下降 前炎症因子前炎症因子 及炎症蛋白、及炎症蛋白、清除减少，清除减少，使炎症因子使炎症因子 在体内潴留，在体内潴留，血液透析亦血液透析亦 不能清除这不能清除这 些因子些因子 CRFCRF体内代谢紊乱，糖基化终体内代谢紊乱，糖基化终末产物末产物(AGEs)(AGEs)和晚期氧化蛋白和晚期氧化蛋白产物产物(AOPPs)(AOPPs)的聚集增多，促的聚集增多，促进进 ILIL-1 1、I
6、LIL-6 6、TNFTNF-等等炎症因子升高炎症因子升高 主要原因 -侯凡凡等.中华医学杂志,2004.侯凡凡等对非糖尿病非透析侯凡凡等对非糖尿病非透析CRFCRF患者单核细胞表面患者单核细胞表面 AGEsAGEs受体（受体（RAGERAGE）表达研究发现，）表达研究发现，RAGERAGE表达增加表达增加 在在CRFCRF早期即已发生，并随肾功能恶化而增加，且早期即已发生，并随肾功能恶化而增加，且 其表达增加和血浆其表达增加和血浆AGEAGE水平与循环水平与循环TNFTNF-、CRPCRP等炎等炎 症标记物呈正相关，从而表明症标记物呈正相关，从而表明CRFCRF本身即已具有微本身即已具有微
7、炎症状态的存在。炎症状态的存在。CRFCRF患者维生素患者维生素E E、维生素、维生素C C等抗氧化物质缺等抗氧化物质缺乏，使患者普遍存在氧化应激，在早期即乏，使患者普遍存在氧化应激，在早期即可出现脂质过氧化增强，抗氧化能力降低，可出现脂质过氧化增强，抗氧化能力降低，刺激单核细胞产生刺激单核细胞产生ILIL-1 1、ILIL-6 6、TNFTNF-等等炎症因子。炎症因子。糖基化终末产物糖基化终末产物(AGEs)(AGEs)和晚期氧化蛋白产和晚期氧化蛋白产物物(AOPPs)(AOPPs)等的蓄积也与氧化应激的发生相等的蓄积也与氧化应激的发生相关关。容量负荷过重是容量负荷过重是CRFCRF患者常见
8、状态，其可导患者常见状态，其可导致患者体内致患者体内ILIL-6 6、TNFTNF-及内毒素等水平及内毒素等水平升高，体内白蛋白水平下降，进而激活免升高，体内白蛋白水平下降，进而激活免疫反应，维持微炎症状态的发展。疫反应，维持微炎症状态的发展。肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RASRAS）在微炎症状态中起重）在微炎症状态中起重要作用。血管紧张素要作用。血管紧张素 （AngIIAngII）是肾素是肾素-血管紧血管紧张素系统的主要活性产物。张素系统的主要活性产物。CRFCRF时时 AngIIAngII分分泌增加泌增加 直接调节血流动力学直接调节血流动力学 单核细胞活化单核细胞活化 ILI
9、L-6 6、TNFTNF-分泌增加分泌增加 AngIIAngII作为一种作为一种 生长因子、致炎生长因子、致炎 性因子或致纤维性因子或致纤维 化因子调节与炎化因子调节与炎 症有关的生长因症有关的生长因 子、趋化因子及子、趋化因子及 黏附分子、细胞黏附分子、细胞 外基质的表达，外基质的表达，在机体炎症相关在机体炎症相关 疾病中发挥重要疾病中发挥重要 作用。作用。CRFCRF时水负荷过重，可能存在的心力衰竭，时水负荷过重，可能存在的心力衰竭，肠道屏障障碍使肠内毒素弥散入血液中刺肠道屏障障碍使肠内毒素弥散入血液中刺激单核细胞分泌炎症因子等均可能参与了激单核细胞分泌炎症因子等均可能参与了微炎症状态的发
10、生。微炎症状态的发生。透析相关透析相关因素因素 透析膜的生物不相容性是血透患者微状态的最透析膜的生物不相容性是血透患者微状态的最重要原因。重要原因。“生物不相容性生物不相容性”生物膜能刺激白生物膜能刺激白细胞、补体的活化及炎症因子、细胞因子的产细胞、补体的活化及炎症因子、细胞因子的产生等，造成抗氧化物质的丧失，对微炎症过程生等，造成抗氧化物质的丧失，对微炎症过程产生影响，在微炎症状态的持续中发挥重要作产生影响，在微炎症状态的持续中发挥重要作用，参与一系列并发症如：动脉粥样硬化、低用，参与一系列并发症如：动脉粥样硬化、低蛋白血症、营养不良等的发生发展。蛋白血症、营养不良等的发生发展。透析液的微生
11、物污染是产生微炎症状态的透析液的微生物污染是产生微炎症状态的另一个重要原因。除了细菌的直接污染外，另一个重要原因。除了细菌的直接污染外，透析液中的细菌产物，如内毒素、脂多糖透析液中的细菌产物，如内毒素、脂多糖(LPS)(LPS)和肽聚糖都能够诱导细胞因子的产生和肽聚糖都能够诱导细胞因子的产生最终导致炎症反应的发生。最终导致炎症反应的发生。-Bossola M,et al.Clin J Am Soc Nephrol,2009.BossolaBossola等在血液透析患者中等在血液透析患者中研究表明，透析液中细菌来源研究表明，透析液中细菌来源的的DNADNA片段片段(BDNAs)(BDNAs)能提
12、升能提升CRPCRP、ILIL-6 6的水平，导致微炎症状态的水平，导致微炎症状态的发生。的发生。此外，透析液的纯度也备受关注，超纯透此外，透析液的纯度也备受关注，超纯透析液通过减少透析患者脂代谢紊乱和降低析液通过减少透析患者脂代谢紊乱和降低氧化应激，减少炎症反应和潜在心血管事氧化应激，减少炎症反应和潜在心血管事件发生。件发生。血管通路尤其是深静脉留置导管的不通畅血管通路尤其是深静脉留置导管的不通畅和感染是一个不容忽视的问题，其参与微和感染是一个不容忽视的问题，其参与微炎症状态的维持。国内程亚菲等通过对比炎症状态的维持。国内程亚菲等通过对比血液透析内瘘患者和深静脉置管患者的超血液透析内瘘患者和
13、深静脉置管患者的超敏敏CRP(hsCRP(hs-CRP)CRP)的水平，表明内瘘患者的微的水平，表明内瘘患者的微炎症状态明显低于深静脉置管组，从而证炎症状态明显低于深静脉置管组，从而证实了不同血管通路其微炎症状态有明显差实了不同血管通路其微炎症状态有明显差异。异。-程程亚亚菲等菲等.中中国国中西中西医结医结合合肾肾病病杂杂志志,2010.,2010.不同血管通路不同血管通路的影响的影响 微炎症状态对微炎症状态对CRF的影响的影响 2 贫血贫血 营养不良和低蛋白血症营养不良和低蛋白血症 心血管疾病心血管疾病 微炎症状态导致微炎症状态导致CRFCRF患者发生一系列临床并患者发生一系列临床并发症。心
14、血管疾病是微炎症状态最重要的发症。心血管疾病是微炎症状态最重要的并发症，动脉粥样硬化是其中最常见的，并发症，动脉粥样硬化是其中最常见的，微炎症通过炎症因子损伤内皮细胞的功能，微炎症通过炎症因子损伤内皮细胞的功能，加速心血管疾病的进程，相反，心血管疾加速心血管疾病的进程，相反，心血管疾病亦加重微炎症状态发展。病亦加重微炎症状态发展。-Kamyar KZ,et al.American Journal of Kidney Diseases,2001.CRFCRF患者摄入减少、蛋白丢失过多、蛋白降患者摄入减少、蛋白丢失过多、蛋白降解等原因导致营养不良和低蛋白血症，营解等原因导致营养不良和低蛋白血症，营
15、养不良养不良-炎症复合体综合征炎症复合体综合征(MICS)(MICS)的提出大的提出大大提升了营养不良在微炎症状态中的作用，大提升了营养不良在微炎症状态中的作用，其与其与CRFCRF患者死亡率密切相关。患者死亡率密切相关。CRFCRF患者铁代谢障碍、骨髓红细胞生成抑制、患者铁代谢障碍、骨髓红细胞生成抑制、对红细胞生成素对红细胞生成素(EPO)(EPO)反应低下等会导致贫反应低下等会导致贫血。血。以上并发症严重威胁以上并发症严重威胁CRFCRF患者的生活质量及患者的生活质量及生存。生存。3 微炎症状态的诊断微炎症状态的诊断 由于目前尚缺乏对微炎症状态监测既敏感由于目前尚缺乏对微炎症状态监测既敏感
16、又特异性强的指标，因此微炎症状态的诊又特异性强的指标，因此微炎症状态的诊断还比较困难。断还比较困难。CRPCRP是早期公认反映体内炎是早期公认反映体内炎症状态的重要标记物。然而，尽管症状态的重要标记物。然而，尽管CRPCRP反映反映体内炎症状态，但对于体内炎症状态，但对于CRFCRF患者的微炎症状患者的微炎症状态却缺乏敏感性。态却缺乏敏感性。-陈忠余等.国际检验医学杂志,2006 随着实验手段的提高，目前可以检测出血随着实验手段的提高，目前可以检测出血液中存在的微量液中存在的微量CRPCRP，即，即hshs-CRPCRP。有研究认。有研究认为为hshs-CRPCRP可以更精确的检测出可以更精确的检测出MHDMHD患者存在患者存在的微炎症状态，敏感性更高的微炎症状态，敏感性更高,其水平轻度升其水平轻度升高高(10(10-15mg/L)15mg/L)即可诊断微炎症。因此，即可诊断微炎症。因此，建议将建议将hshs-CRPCRP作为微炎症状态的诊断指标。作为微炎症状态的诊断指标。必须指出，必须指出，hshs-CRPCRP增高的原因很多，必增高的原因很多，必须排外其他引起炎症因子升高的原因，如