1、COPD诊治进展诊治进展 郑州大学第一附属医院 孙培宗 1963年William首次提出COPD的概念，并一直沿用至今，但内涵却发生了变化。1965年ATS将慢性支气管炎、肺气肿和支气管哮喘统称为COPD，但对哮喘是否属于COPD存在争议。1995年欧美及其后我国制定的COPD诊治规范认为COPD是指具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，气流阻塞呈进行性发展，但部分有可逆性，可伴有气道高反应性。没有气流阻塞的慢性支气管炎和（或）肺气肿则不能诊断为COPD。2001年发表的GOLD和2002年我国发表的“慢性阻塞性肺疾病”为COPD制定了新的定义。COPD的定义 COPD是一种可以预防、
2、可以治疗的疾病，具有气流受限的特征。气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺部，但也可以有明显的全身（或称肺外）不良效应。0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 1965年相对比例 0.00.51.01.52.02.53.01965-1998 1965-1998 1965-1998 1965-1998 1965-1998 59%64%35%+163%7%冠心病冠心病 中风中风 其他脑血其他脑血 管病管病 COPD 所有其所有其 他死因他死因 未来疾病的负担 1.下呼吸感染下呼吸感染 2.腹泻腹泻 3.围产期的条件围
3、产期的条件 4.单极重症忧郁症单极重症忧郁症 5.缺血性心脏病缺血性心脏病 6.脑血管疾病脑血管疾病 7.肺结核肺结核 8.麻疹麻疹 9.交通意外交通意外 10.先天性异常先天性异常 11.疟疾疟疾 12.COPD 1990 2020 Murray&Lopez:WHO/World Bank Global Predictions Nat Med 1998 DALY:伤残调整伤残调整生命年生命年 未来全球死亡率 1.缺血性心脏病缺血性心脏病 2.脑血管疾病脑血管疾病 3.下呼吸感染下呼吸感染 4.腹泻腹泻 5.围产期紊乱围产期紊乱 6.COPD 7.肺结核肺结核 8.麻疹麻疹 9.交通意外交通意外
4、 10.肺癌肺癌 胃癌胃癌 HIV 自杀自杀 Murray&Lopez:WHO/World Bank Global Predictions Nat Med 1998 1990 2020 6th 3rd COPD的患病率 全球范围 4%-10%1 亚太地区 6.3%2 中国（40岁及以上人群）8.2%3 1.Halbert RJ et al.Chest 2003,123:1684-1692 2.Chan-Yeung et al.Int J Tuberc Lung Dis 2004.3.Nanshan Zhong et al.AJRCCM 2007 in press 中国约有中国约有4300万万
5、COPD患者患者 COPD的患病率(续)中国BOLD研究*Male VS Female:P0.01;#Urban VS Rural:P0.01 Nanshan Zhong et al.AJRCCM 2007 in press 12.1 4.9 7.8 12.7 5.4 8.8 12.4 5.1 8.2 0 2 4 6 8 10 12 14 Male Female Total prevalence of COPD(%)Urban Rural Total*#COPD的临床病程 气体陷闭气体陷闭 呼气流速受限呼气流速受限 呼吸困难呼吸困难 活动减退活动减退 与健康相关的生活质量变差与健康相关的生活质
6、量变差 过度充气过度充气 生理机能失调生理机能失调 COPD 残疾残疾 疾病进展疾病进展 死亡死亡 运动能力下降运动能力下降 COPD 急性加重急性加重 Courtesy of Dr C Cooper 危险因素 个体因素：遗传因素 环境因素：吸烟 职业粉尘和化学物质 空气污染 感染 社会经济地位 COPD病因 Barnes PJ(1999;2000)COPD发病机制：发病机制：包括气道炎症和迷走神经通路包括气道炎症和迷走神经通路 迷走神经通路 肺泡巨噬细胞 中性粒细胞 肺泡壁受损（肺气肿）气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）细胞因子(IL-8)CD8+淋巴细胞 蛋白酶 有害物质 刺激迷走神经 乙酰
7、胆碱释放 平滑肌收缩 气道痉挛 气道炎症通路 1.肺泡接触破坏肺泡接触破坏 (肺气肿肺气肿)COPD的气道阻塞的气道阻塞 2.黏膜炎症黏膜炎症,小气道纤维化小气道纤维化 (慢性阻塞性毛细支气管炎慢性阻塞性毛细支气管炎)3.黏液黏液高分泌高分泌 (腔室阻塞腔室阻塞)炎炎 症症 气流受限气流受限 小气道疾病 气道炎症 气道重建 肺实质破坏 肺泡牵拉作用消失 弹性回缩力下降 正常正常 吸气吸气 呼气呼气 COPD的气体潴留的气体潴留 肺泡接触肺泡接触 轻度轻度 COPD 弹性丧失弹性丧失 中度中度 COPD 肺泡接触丧失肺泡接触丧失 闭合闭合 过度充气过度充气:气体陷闭气体陷闭 TLC RV FRC
8、 IC 劳力性劳力性 呼吸困难呼吸困难 运动耐量运动耐量 小气道小气道 Operating Lung Volumes During Exercise Adapted from ODonnell DE et al.Am J Respir Crit Care Med(2001)Ventilation(L/min)0 20 40 60 80 100 120 Total lung capacity(%pred)EELV IRV VT Health 0 10 20 30 40 50 60 70 80 IC COPD 0 10 20 30 40 50 IC Ventilation(L/min)气体陷闭气体
9、陷闭(Air Trapping)发生于各种程度的COPD患者 导致呼吸功增加，呼吸肌疲劳 加重呼吸困难 正常正常 肺过度充气肺过度充气 Images courtesy of Denis ODonnell,Queens University,Kingston,Canada COPD的诊断 症状症状 咳嗽 咳痰 呼吸困难 暴露于危险因子暴露于危险因子 烟草 职业 室内/室外污染 呼吸功能测定 吸入支气管舒张剂后吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC0.70，就可，就可确定存在不完全可逆的气流受限。确定存在不完全可逆的气流受限。COPD严重度的肺功能分级严重度的肺功能分级（基于用支气管舒张剂后的（基于用
10、支气管舒张剂后的FEV1）I：轻度：轻度 FEV1/FVC0.70 FEV180%预计值 II：中度：中度 FEV1/FVC0.70 50%FEV180%预计值 III：重度：重度 FEV1/FVC0.70 30%FEV150%预计值 IV：极重度：极重度 FEV1/FVC0.70 FEV130%或FEV150%预计值 伴有慢性呼衰 COPD分期 稳定期稳定期 咳嗽、咳痰、呼吸困难症状稳定或症状轻微 急性加重期急性加重期 呼吸困难、咳嗽和或咳痰加重超过日常变异范围，并需改变常规治疗。稳定期COPD的治疗 I：轻度：轻度 FEV1/FVC0.70 FEV180%预计值 II：中度：中度 FEV1
11、/FVC0.70 50%FEV1 80%预计值 III：重度：重度 FEV1/FVC0.70 30%FEV1 50%预计值 IV：极重度：极重度 FEV1/FVC0.70 FEV130%预计值 或FEV150%预计值 并有慢性呼衰 有效减少危险因素；接种流感疫苗；有效减少危险因素；接种流感疫苗；按需应用短效支气管舒张剂按需应用短效支气管舒张剂 如果反复急性加重如果反复急性加重加用加用ICS 按需按需加用加用一种或多种一种或多种长效支气管舒张剂长效支气管舒张剂规律治疗；规律治疗；加康复治疗加康复治疗 如有慢性呼衰如有慢性呼衰 加用加用LTOT。考虑外科手术考虑外科手术 稳定期COPD治疗的核心
12、呼出气流受限呼出气流受限 气体陷闭气体陷闭 气促气促 活动减退活动减退 健康相关生活质量变差健康相关生活质量变差 健康状况下降健康状况下降 COPD 致残致残 疾病进展疾病进展 死亡死亡 运动能力降低运动能力降低 急性加重急性加重 HRQoL 气促好转气促好转 活动增加活动增加 保持健康状况保持健康状况 COPD 运动能力改善运动能力改善 减少急性加重减少急性加重 HRQoL 扩张气道扩张气道 缓解气体陷闭缓解气体陷闭 HRQoL 稳定期稳定期COPD治治疗的核心疗的核心 支气管舒张剂 各种支气管舒张剂都显示出增加COPD的运动能力而不需要FEV1明显改变（证据A）。规律应用长效支气管舒张剂比
13、短效支气管舒张剂更有效、更适宜(证据A)。规律应用LABA或短效或长效抗胆碱能药可改善健康状况。吸入长效的抗胆碱能药可降低COPD加重频率并提高肺康复能力。茶碱对COPD有效，但由于其可能的毒性，故应用时优先推荐吸入的支气管舒张剂。所有显示茶碱对COPD有效的研究都使用缓释制剂。抗胆碱能药物 吸入短效的抗胆碱能药物支气管扩张作用持续时间较SABA长，前者可达8h(证据A)。噻托溴铵作用维持时间超过24h（证据A）。长期吸入噻托溴铵可增加深吸气量(IC),减小呼气末肺容积（EECV）。208 152 134 124 Scanlon PD et al:Lung Health Study AJRCC
14、M 2000 疾病早期的可逆性更大疾病早期的可逆性更大 轻度轻度COPD:可逆性较大可逆性较大 炎症炎症 80 76 72 B/L 1 2 3 4 5 2682 2335 2059 1652 1818 研究时间（年）研究时间（年）更严重的更严重的 COPD:可逆性降低可逆性降低 难于难于 炎症炎症 FEV1(%预计值预计值)持续吸烟者持续吸烟者 FEV1下降的改善与COPD严重程度之间的 函数关系 30 80 0 50 100 50 60 75 I II III IV FEV1(%预计值预计值)年龄年龄（岁）（岁）在疾病早期阶段进行干预在疾病早期阶段进行干预 在疾病较为严重时进行干预在疾病较为
15、严重时进行干预 在疾病晚期阶段进行干预在疾病晚期阶段进行干预 GOLD 级别 闭合容积闭合容积 III期期 20 10 0 TLC 呼气容积呼气容积(L)2 4 6 CV/VC=20%氮浓度氮浓度 (%)(%)CV/VC=30%轻度轻度COPD RV 单次呼吸单次呼吸 N2 洗脱洗脱 COPD的气道闭合提前的气道闭合提前 气道闭合会损伤周围气道吗气道闭合会损伤周围气道吗?释放炎症介质释放炎症介质?释放释放 TGF-纤维化纤维化?支气管扩张剂的作用如何支气管扩张剂的作用如何?噻托溴铵对人体小气道的作用噻托溴铵对人体小气道的作用 人体肺精密切片人体肺精密切片 显微录像显微录像+图像分析图像分析 细
16、支气管细支气管2mm内径内径 Graham Sturton et al 对照 75 100 8 7 6 5 4 3-log 卡巴胆碱卡巴胆碱(M)%收缩收缩 0 25 50 对照对照 卡巴胆碱卡巴胆碱+噻托溴铵噻托溴铵 (0.3nM)+噻托溴铵噻托溴铵(0.3nM)中性粒细胞中性粒细胞 巨噬细胞巨噬细胞 细胞因子细胞因子 炎性介质炎性介质 蛋白酶蛋白酶 非吸烟者非吸烟者 正常的正常的 吸烟者吸烟者 炎炎 症症 0+COPD中炎症的放大中炎症的放大 急性加重急性加重 轻度轻度 COPD 重度重度 COPD+吸烟吸烟 氧化应激氧化应激 炎症放大与激素抵抗炎症放大与激素抵抗 NF-B 组蛋白组蛋白 乙酰化乙酰化 炎症炎症 炎症基因炎症基因 如如 IL-8,MMP-9 糖皮质激素受糖皮质激素受体体 HDAC2 组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶2 糖皮质激素糖皮质激素 炎症炎症 激素抵抗激素抵抗 0 1 2 3 非吸烟者非吸烟者 HDAC2 表达表达 Western blot 外周肺组织外周肺组织(外科切除外科切除)COPD 肺部肺部HDAC2(组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶2)Ito K e