1、1 第十六章第十六章 解热镇痛抗炎药及抗痛风药解热镇痛抗炎药及抗痛风药 2 第一节第一节 解热镇痛抗炎药的基本作用解热镇痛抗炎药的基本作用 3 概念概念 历史回顾历史回顾 作用机制作用机制 药理作用药理作用 不良反应不良反应 药物分类药物分类 4 一、概念一、概念 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药（antipyreticantipyretic-analgesic analgesic and antiand antiinflammatory drugsinflammatory drugs）是一类具）是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。湿作
2、用的药物。非甾体抗炎药非甾体抗炎药（nonnon-steroidal antisteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDsinflammatory drugs,NSAIDs）阿司匹林类药物阿司匹林类药物 5 解热镇痛抗炎药的各种剂型 6 二、历史回顾二、历史回顾 1763年：Stone描述柳皮浸出液治疗发热和间日疟 1860年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公司合成了乙酰水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出
3、了丙酸类、苯乙酸类、昔康类，不同剂型的开发也相继进行 7 1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶 1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络 2004年9月：因患者服用选择性COX-2抑制剂-万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络。8 三、作用机制三、作用机制 抑制环氧酶(cyclooxygenase,COX)，从而抑制前列腺素（prostaglandins,PGs）的生物合成。9 OHOCOOHOH前列腺素前列腺素（prostaglandinprostaglan
4、din，PGPG）OHOCOOHOH 前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。PGE2 PGF2a 10 PGs具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。PGs参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。PGs合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。11 COX（环氧酶）COX位于细胞微粒体内，是花生四烯酸生成前列腺素的关键酶。有COX-1和COX-2两种同工酶。12 COXCOX-1 1：固有型，存在于体内大多组织和细胞，如血管、胃肠粘膜、
5、血小板、肾脏等，参与保护消化道粘膜、调节血小板聚集、调节血管阻力和肾血流量分布等。COXCOX-2 2：诱导型，各种炎性刺激均可诱导组织表达COX-2，增加PGs的合成。13 14 多数NSAIDs与AA竞争环氧酶的活性部位，阿司匹林使环氧酶发生不可逆变化而抑制酶活性。15 结构性结构性COXCOX-1 1 炎性刺激炎性刺激 诱导性诱导性COXCOX-2 2 PGsPGs 炎症炎症、疼痛疼痛、红肿红肿 TXATXA2 2 （血小板）（血小板）PGEPGE2 2 （肾脏）（肾脏）PGIPGI2 2 (胃粘膜、血管内皮胃粘膜、血管内皮)NSAIDsNSAIDs 抑制抑制 地塞米松抑制地塞米松抑制
6、NSAIDsNSAIDs对环氧酶（对环氧酶（COXCOX）的作用机制）的作用机制 16 NSAIDsNSAIDs对对COXCOX-1 1和和 COXCOX-2 2不同作用如下图所示不同作用如下图所示 NSAIDs的抑制的抑制 作用作用 诱导酶，诱导酶，致炎作用致炎作用 解热、镇痛、抗炎等解热、镇痛、抗炎等作用作用 不良反应不良反应 用用 结构酶结构酶 生理作用生理作用 生理性生理性PGsPGs合成减少合成减少 致炎性致炎性PGsPGs合成减少合成减少 17 四四、药理作用药理作用 解热作用解热作用 镇痛作用镇痛作用 抗炎作用抗炎作用 18 1.解热作用解热作用:19 感染原和细菌内毒素等外源性
7、致热源感染原和细菌内毒素等外源性致热源 机体机体 内热原内热原 中枢中枢PGsPGs的合成增加的合成增加 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 体温调节中枢体温调节中枢 体温调定点上移体温调定点上移 体温升高（发热）体温升高（发热）20 发烧者脑脊液中PGE2含量增高数倍.静脉滴注 不发烧 PGE2 脑室给药 发烧 解热镇痛抗炎药对直接注入脑室的PGs 引起的发烧无效.实验依据实验依据 21 解热镇痛抗炎药抑制PGs的合成，通过增强散热过程将体温回到正常水平，能降低发热者的体温，而对体温正常者影响不大。注意注意:应在明确诊断应在明确诊断后再予以合理用药后再予以合理用药,着重对因治疗。着重对因治疗。22
8、 发热是机体的一种防御反应，热型还是诊断疾病的重要依据之一，故不宜见热就解。但是体温过高或持久发热能消耗体力，可引起头痛、失眠、谵妄及昏迷，小儿高热易导致惊厥，严重者可危及生命。NSAIDs的及时应用可以缓解这些症状。然而也不要过量，尤其对幼儿、老年及体弱患者，体温骤降及出汗过多可导致虚脱。23 思考：本类药物的解热作用与氯丙嗪的降温作用有什么异同？异丙嗪 冬眠合剂1号 氯丙嗪 哌替啶 24 NSAIDs 氯丙嗪 机制：抑制COX，抑制下丘脑 减少PGs产生 体温调节中枢 作用特点：降低高热体温 使体温随环境 对正常体温影 变化而变化 响不大 应用：炎性发热 人工冬眠 25 2 2镇痛作用镇痛
9、作用 26 解热镇痛抗炎药仅有中等程度镇痛作用，对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛效果一般；对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则有良好镇痛效果；不产生欣快感与成瘾性，故临床广泛应用。27 镇痛机制 一般认为，本类药物镇痛作用部位主要在外周，另外可能还有中枢机制参与。28 组织损伤组织损伤 或炎症或炎症 PGs 致痛化学物质 如缓激肽+神经神经 末梢末梢 NSAIDs 29 思考思考：本类药物的镇痛作用与镇痛药的镇：本类药物的镇痛作用与镇痛药的镇痛作用有什么不同？痛作用有什么不同？30 NSAIDsNSAIDs与吗啡镇痛作用的区别：与吗啡镇痛作用的区别：NSAIDs
10、 NSAIDs 吗啡吗啡 机制：抑制COX，激动中枢阿片受体 减少PGs产生 减少P物质释放 应用程度：中等，急性钝痛 炎性疼痛 晚期癌痛 成瘾性：无 有 31 3.3.抗炎、抗风湿作用抗炎、抗风湿作用 炎症的病理表现：红、肿、热、痛和功能障碍；致炎物质：组织胺、缓激肽、PGs等。32 大多数解热镇痛抗炎药都有抗炎作用，对控制风湿性及类风湿性关节炎的症状有肯定疗效，但不是对因治疗，不能根治，也不能防止疾病发展及合并症的发生。33 解热镇痛抗解热镇痛抗炎药炎药 协同作用协同作用（）组胺、缓激肽、组胺、缓激肽、5 5-HTHT等释放等释放 PGsPGs合成增加合成增加 非特异性致炎物质和抗原非特异
11、性致炎物质和抗原 扩张血管、毛细血管通透扩张血管、毛细血管通透性增加，致痛性增加，致痛 扩张血管、毛细血管通扩张血管、毛细血管通透性增加，痛觉增敏透性增加，痛觉增敏 炎症炎症 （红斑、水肿、疼痛等（红斑、水肿、疼痛等）34 五、不良反应：五、不良反应：NSAIDs引发的药物不良反应占所有药物不良反应的1/3。35 消化道不良反应：所有NSAIDs在治疗时均有可能发生程度不同的胃肠道反应。肾不良反应：如低钠血症、高钾血症、水肿、氮质血症等。心血管不良反应：个别敏感患者出现轻度升高血压等。另外，还有凝血障碍、过敏反应等，在后面将会讲到。36 六、药物分类六、药物分类 水杨酸类 阿司匹林 苯胺类：对
12、乙酰氨基酚 吡唑酮类：保泰松 其他有机酸：吲哚美辛、布洛芬、吡罗昔 康、美洛昔康、双氯芬酸 37 第二节 非选择性环氧酶抑制药 38 一、水杨酸类一、水杨酸类 水杨酸类（salicylates）包括阿司匹林和水杨酸钠。本类最常见的药物是阿司匹林。39 阿司匹林,aspirin （乙酰水杨酸 acetylsalicylic acid）CCOOHOCH3O40 体内过程体内过程 药理作用及机制药理作用及机制 不良反应不良反应 用药护理要点用药护理要点 41 体内过程：体内过程：吸收、分布、代谢、排泄 42 吸收:口服后迅速被胃肠粘膜吸收，胃内酸性环境促进吸收。43 分布：血浆蛋白结合率血浆蛋白结合
13、率 8090 组织组织 关节腔关节腔 脑脊液脑脊液 胎盘胎盘 44 代谢：水杨酸主要在肝脏代谢,Aspirin 1g t1/2=2-3 h (恒比消除)Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除)易中毒易中毒 大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间。45 病 例 某病人口服上海信谊制药厂生产的阿司匹林肠溶片治疗风湿病，每次0.6g，每日3次未获满意疗效，遂增加剂量每日4次，每次0.6g，症状控制良好。但后来改用改用南京第二制药厂出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，却出现了耳鸣、腹痛等中毒症状，降低用量为每日1.8g，毒性症状消失，疾病控制。
14、46 两药厂生产的阿司匹林肠溶片的生物利用度不一，在用药量为每日1.8g时，病人的血药浓度有差别：南京第二制药厂的阿司匹林为200-230g/ml，上海信谊制药厂的阿司匹林为125-165g/ml。47 排泄:从肾脏排泄，尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。48 药理作用及应用药理作用及应用 1 1解热、镇痛解热、镇痛 有较强的解热、镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。2.2.抗炎抗风湿抗炎抗风湿 作用较强,用于急性风湿热
15、，有诊断和治疗作用；亦是治疗类风湿性关节炎的首选药物。抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人每日35g，分4次于饭后。阿司匹林对阿司匹林对COX-1 和和COX-2的抑制作用的抑制作用基本相当基本相当 49 3抑制血小板的聚集抑制血小板的聚集 OCOCH3COOHAspirinOHCOOHSalicylic acidActive COXInactive Acetylated COXH2OAcetate阿司匹林不可逆抑制COX。血小板无细胞核，不能合成新的COX。血小板的寿命7-14天。50 阿司匹林阿司匹林 膜磷脂膜磷脂 磷脂酶磷脂酶 A 2 花生四烯酸花生四烯酸 PGG 2 PGH 2 COX
16、 PGI 2 合成酶合成酶 PGI 2 TXA 2 TXA 2 合成酶合成酶 抗血小板抗血小板聚集、血聚集、血管扩张管扩张 血小板血小板 血管内皮血管内皮 血小板聚血小板聚集、血管集、血管收缩收缩 51 实验证明，阿司匹林对血小板中COX的敏感性远较血管中COX为高：低浓度时达到抗凝作用；高浓度时也能一过性抑制血管壁中COX，减少PGI2合成，可能促进血栓形成，但作用短暂。临床上,小剂量（每日口服50100mg）阿司匹林用于防止血栓形成，治疗缺血性心脑血病病。52 不良反应不良反应 胃肠道不良反应胃肠道不良反应 延长出血时间和凝血时间延长出血时间和凝血时间 水杨酸反应水杨酸反应 过敏反应过敏反应 瑞夷综合征（瑞夷综合征（ReyeReyes syndrome)s syndrome)对肾脏的影响对肾脏的影响 53 1胃肠道不良反应胃肠道不良反应 发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适，较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。54 可能的机制可能的机制 对胃粘膜的直接刺激作用；浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区(CTZ)引起呕吐；抑制了PGs(如PGE2)对胃粘膜的保护作用。55 血管内皮可