1、一般药理学试验基础一般药理学试验基础 朱朱 海海 波波 中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所 心脑血管药理学研究组心脑血管药理学研究组 一、指导原则内容一、指导原则内容 二、发展史二、发展史 三、方法学三、方法学 四、小结四、小结 化学药物一般药理学研究技术指导原则化学药物一般药理学研究技术指导原则 2005.4.312005.4.31 概述概述 基本原则基本原则 实验设计的基本要求实验设计的基本要求 主要研究内容主要研究内容 数据处理与结果评价数据处理与结果评价 参考文献参考文献 附录附录 起草说明起草说明（一一）定义定义 药 理 学 研 究
2、包 括 主 要 药 效 学药 理 学 研 究 包 括 主 要 药 效 学（PrimaryPrimary PharmacodynamicsPharmacodynamics），次 要 药 效 学次 要 药 效 学（SecondarySecondary PharmacodynamicsPharmacodynamics）和安全药理学和安全药理学（SafetySafety PharmacologyPharmacology）。另外另外根据实验要求可能需要对安全药理学进行追加和根据实验要求可能需要对安全药理学进行追加和/或补充的研究或补充的研究（FollowFollow-upup andand Supple
3、mentalSupplemental SafetySafety PharmacologyPharmacology StudiesStudies ）。一般药理学一般药理学（generalgeneral pharmacologypharmacology ）是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究学研究，包括次要药效学和安全药理学的研究包括次要药效学和安全药理学的研究。1 1、次要药效学次要药效学：主要研究药物非期望的：主要研究药物非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制与治疗目的不相关的效应和作用机制。2 2、安全药理学安全药理学：研究药物治疗范围内或治
4、疗范围以上的剂量时：研究药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在不期望出现潜在不期望出现 的对生理功能的不良影响的对生理功能的不良影响。3 3、根据需要可能进行追加和根据需要可能进行追加和/或补充的安全药理学研究或补充的安全药理学研究。3 3.1 1 追加的安全药理学研究：根据药物的药理性质和化学类型追加的安全药理学研究：根据药物的药理性质和化学类型，估计可能出现估计可能出现 的不良反应的不良反应。如果对已有的动物和临床试验结果产生怀疑如果对已有的动物和临床试验结果产生怀疑，可能影响人的可能影响人的 安全性安全性，此时应做进一步追加的安全药理学研究此时应做进一步追加的安全药理学研究，即对中枢
5、神经系统即对中枢神经系统、心心 血管系统和呼吸系统进行深入的研究血管系统和呼吸系统进行深入的研究。3 3.2 2 补充的安全药理学研究：是评价受试药物对中枢神经系统补充的安全药理学研究：是评价受试药物对中枢神经系统、心血管系统和心血管系统和 呼吸系统以外的器官功能的影响呼吸系统以外的器官功能的影响，包括对泌尿系统肾脏包括对泌尿系统肾脏、自主神经系统自主神经系统、胃肠道系统和其它器官组织的研究胃肠道系统和其它器官组织的研究。概述概述 （二）研究目的（二）研究目的 通过一般药理学的研究，确定药物非期望药效性质，它可能关系到人的安全性；通过一般药理学的研究，确定药物非期望药效性质，它可能关系到人的安
6、全性；评价药物在毒理学和评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；或病理生理作用；研究所观察到的和研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。或推测的药物不良反应机制。（三）适用范围（三）适用范围 本指导原则一般适用于新化学实体，也适用于发生临床不良事件、或拟用于新本指导原则一般适用于新化学实体，也适用于发生临床不良事件、或拟用于新的使用人群或拟采用新的给药途径等已上市的药品。的使用人群或拟采用新的给药途径等已上市的药品。（一）实验方法（一）实验方法 应根据药物的用途和特性，采用合理的方法进行一般药理学研究。实验设计需应根据药
7、物的用途和特性，采用合理的方法进行一般药理学研究。实验设计需根据药物作用的特点和临床使用的目的而变化，选用国内外认可的方法，包括根据药物作用的特点和临床使用的目的而变化，选用国内外认可的方法，包括科学而有效的新技术和新方法。某些安全性药理检测可根据药效反应的模型、科学而有效的新技术和新方法。某些安全性药理检测可根据药效反应的模型、药代动力学的特征、实验动物的种类、敏感性和可重复性来选择实验方法。实药代动力学的特征、实验动物的种类、敏感性和可重复性来选择实验方法。实验可采用体内和验可采用体内和/或体外的方法。或体外的方法。（二）可免做一般药理学研究的药物（二）可免做一般药理学研究的药物 1、在全
8、身体内血药浓度低，或其它组织器官分布很少的局部用药，如皮肤、在全身体内血药浓度低，或其它组织器官分布很少的局部用药，如皮肤、眼科用药等。眼科用药等。2、只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物，在首次用于临床前可不做一般、只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物，在首次用于临床前可不做一般 药理学研究。但具有新的作用机制的此类药物例外。药理学研究。但具有新的作用机制的此类药物例外。基本原则基本原则 （三）追加和（三）追加和/或补充的安全药理学研究或补充的安全药理学研究 根据药物的药理特性和化学类型，估计可能出现的不良反应，或对已有的动物和根据药物的药理特性和化学类型，估计可能出现的不良反应，或对已有的
9、动物和临床试验结果产生怀疑，可能影响人的安全性，此时应做追加和临床试验结果产生怀疑，可能影响人的安全性，此时应做追加和/或补充的安全药或补充的安全药理学研究。理学研究。（四）研究的阶段性（四）研究的阶段性 一般药理学研究贯穿在新药研究全过程中，可分阶段进行。在药物进入临床试验一般药理学研究贯穿在新药研究全过程中，可分阶段进行。在药物进入临床试验前，应完成对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响的研究。追加和前，应完成对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响的研究。追加和/或补充或补充的安全药理学研究可在临床研究期间进行。的安全药理学研究可在临床研究期间进行。（五）执行（五）执行GLP 的要求的
10、要求 安全药理学研究，应执行安全药理学研究，应执行GLP 规范。规范。（一）生物材料（一）生物材料 生物材料有以下几种：整体动物，离体器官及组织，血液及血液成分，体外培生物材料有以下几种：整体动物，离体器官及组织，血液及血液成分，体外培养的细胞、菌种或病毒，提纯或重组的受体、酶或因子等。整体动物常用小鼠、养的细胞、菌种或病毒，提纯或重组的受体、酶或因子等。整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等。动物选择应与试验方法相匹配，同时还应注意品系、大鼠、豚鼠、家兔、犬等。动物选择应与试验方法相匹配，同时还应注意品系、性别及年龄等因素。生物材料选择应注意敏感性、重现性和可行性，以及与人性别及年龄等因素
11、。生物材料选择应注意敏感性、重现性和可行性，以及与人的相关性等因素。体内研究最好使用清醒动物。如果使用麻醉动物，应注意麻的相关性等因素。体内研究最好使用清醒动物。如果使用麻醉动物，应注意麻醉药物和麻醉深度的选择。醉药物和麻醉深度的选择。（二）受试物（二）受试物 受试物的质量应符合临床用药的要求。外用药物和注射剂一般用制剂。受试物的质量应符合临床用药的要求。外用药物和注射剂一般用制剂。（三）样本量（三）样本量 每组动物数以能够科学合理地解释所获得的实验结果、能恰当地反映生物学上每组动物数以能够科学合理地解释所获得的实验结果、能恰当地反映生物学上有意义的作用，并符合统计学要求为原则。有意义的作用，
12、并符合统计学要求为原则。实验设计的基本要求实验设计的基本要求 （四）剂量（四）剂量 安全药理学研究：安全药理学研究的低剂量应不低于有效剂量，高剂量以不产安全药理学研究：安全药理学研究的低剂量应不低于有效剂量，高剂量以不产生严重毒性反应为限。可能的情况下，应对副作用的时程（如效应的起始和持生严重毒性反应为限。可能的情况下，应对副作用的时程（如效应的起始和持续时间）进行研究。一般来说，对引起副作用的剂量进行评价时，应与在试验续时间）进行研究。一般来说，对引起副作用的剂量进行评价时，应与在试验动物中观察到的主要药效作用的剂量或在人体上产生预期治疗作用的剂量相比动物中观察到的主要药效作用的剂量或在人体
13、上产生预期治疗作用的剂量相比较。其最低剂量（或浓度）一般设定为主要药效学较。其最低剂量（或浓度）一般设定为主要药效学ED50 以上剂量（或浓度），以上剂量（或浓度），其最高剂量（或浓度）可设定为高于药效剂量（或浓度）但不产生毒性作用的其最高剂量（或浓度）可设定为高于药效剂量（或浓度）但不产生毒性作用的剂量（或浓度）。体内研究应观察到剂量剂量（或浓度）。体内研究应观察到剂量-效应关系。体外研究应尽量确定受效应关系。体外研究应尽量确定受试物的浓度试物的浓度-效应关系，受试物的最低浓度至少应对生物材料产生作用。效应关系，受试物的最低浓度至少应对生物材料产生作用。（五）对照（五）对照 一般可选用溶媒对
14、照。如为了说明新药与已知药物的异同或特性，可选用阳性对照一般可选用溶媒对照。如为了说明新药与已知药物的异同或特性，可选用阳性对照药。药。（六）给药途径（六）给药途径 整体动物试验，首先考虑应与临床拟用途径一致，否则需有明确理由。整体动物试验，首先考虑应与临床拟用途径一致，否则需有明确理由。（七）给药次数（七）给药次数 一般采用单次给药。但是若主要药效学研究表明，该受试物需要在给药一段时间后一般采用单次给药。但是若主要药效学研究表明，该受试物需要在给药一段时间后才能起效，或者重复给药非临床研究和人用结果出现令人关注的安全性问题时，应才能起效，或者重复给药非临床研究和人用结果出现令人关注的安全性问
15、题时，应根据这些作用合理设计给药次数。根据这些作用合理设计给药次数。（八）观察时间（八）观察时间 应根据受试物的药效学和药代动力学特性选择观察时间点和观察时间。应根据受试物的药效学和药代动力学特性选择观察时间点和观察时间。（一）对重要生命功能系统的影响（一）对重要生命功能系统的影响 根据对生命功能的重要性，观察受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的根据对生命功能的重要性，观察受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。影响。1、中枢神经系统、中枢神经系统 定性和定量评价给药后动物的运动功能、行为改变、协调功能、感觉定性和定量评价给药后动物的运动功能、行为改变、协调功能、感觉/运动反
16、射和体运动反射和体温的变化，以确定药物对中枢神经系统的影响。温的变化，以确定药物对中枢神经系统的影响。2、心血管系统、心血管系统 测定并记录给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均压）、心电图（包括测定并记录给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均压）、心电图（包括QT 间间期、期、PR 间期、间期、ST 段和段和QRS 波等）和心率等的变化。如药物从适应症、药理作用波等）和心率等的变化。如药物从适应症、药理作用或化学结构上属于易于引起人类或化学结构上属于易于引起人类QT间期延长类的化合物，例如：抗精神病类药物、间期延长类的化合物，例如：抗精神病类药物、抗组织胺类药物、抗心律失常类药物和氟喹诺酮类药物，应进行深入的实验研究，抗组织胺类药物、抗心律失常类药物和氟喹诺酮类药物，应进行深入的实验研究，观察药物对观察药物对QT 间期的影响。间期的影响。3、呼吸系统、呼吸系统 测定并记录给药前后动物的呼吸频率和呼吸深度的变化。测定并记录给药前后动物的呼吸频率和呼吸深度的变化。主要研究内容主要研究内容（二）其他观察指标（二）其他观察指标-追加和追加和/或补充的安全药理学研究或补充的安全药理学研究 当安