1、药物的合理应用药物的合理应用 药剂科 临床药学室 龙晓东 2008.8.18 药物的合理应用 以药物和疾病系统知识为基础，安全有效、经济、适当地用药。云南省医师“三基”训练 操作手册 第14章 药物的合理应用 药物的特殊性 专属性 两重性 特定的使用方法 质量重要性 云南省医师“三基”训练 操作手册 药物的生物利用度 药物进入人体后必须被吸收进入血液循环才能发挥治疗作用。生物利用度包含药物吸收速度与吸收程度。药物的生物利用度是评价药物制剂质量的重要指标之一。已知会显著影响其制剂生物利用度的药物 化合物 影响因素 氨苄西林 低水溶解度 氯霉素 结晶晶格 灰黄霉素 粒径大小 青霉素V 溶解度 磺胺
2、类 粒径大小 四环素 复合配方 抗微生物药物的药物动力学 H.-P.Kuemmerle等 中国医药科技出版社 1997年10月第1版 例如：茶碱的溶解度低，常与不同的盐或碱基形成复盐，以增加溶解度。氨茶碱便是茶碱与二乙胺的复盐，其水溶解度较茶碱增大20倍，所以茶碱只有口服制剂，氨茶碱却可以制成注射剂。云南省医师“三基”训练 操作手册 第14章 药物的合理应用 食物与服用方式的影响 减弱 多见于一些有螯合剂形态的药物，以及食物或服用方式对药物有破坏作用的，例如：喹诺酮类，四环类 螯合 大环内酯类破坏 增强 包括促进吸收，或减慢吸收速率使作用时间延长，例如：饭后立即服用苯唑西林，吸收延缓，血药浓度
3、峰值降低，达峰时间延长，药物作用时间亦相应延长*。饭后服用头孢呋辛酯可达到最佳吸收,片剂的吸收率增加（绝对生物利用度增加37%至52%）（胆盐作用）（说明书）。*抗微生物药物的药物动力学 H.-P.Kuemmerle等 中国医药科技出版社 1997年10月第1版 控、缓释制剂 缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。控释制剂是指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。云南省医师“三基”训练 操作手册 第14章 药物的合理应用 半衰期短的且需多次给药的药物。需要平稳且持久有效血药浓度的。减少用药的总剂量。云南省医师“
4、三基”训练 操作手册 第14章 药物的合理应用 首剂加倍”给药方案 对于需要多次给药的治疗方案：1个半衰期间隔给药-5个半衰期达稳。第一次给予常用量的加倍量（又称负荷剂量）-迅速达稳（50%，即给药后24小时仍然保持50%以上的最大降压效果最好选用1天给药1次有持续24小时降压作用的药物控缓释制剂。云南省医师“三基”训练 操作手册 第14章 药物的合理应用 糖尿病治疗药物胰岛素敏感性 抗类风湿激素类药人体免疫反应 平喘药氨茶碱 抗结核药上午一次顿服 抗贫血药，铁剂等晚间服用 利尿药上午服用 解热镇痛药上午服用（人体免疫反应）云南省医师“三基”训练 操作手册 第14章 药物的合理应用 合理联合用
5、药 分别治疗同一患者并存的多种疾病 增强主药疗效 减轻不良反应 Another patient with resistant Enterococcus faecium meningitis was successfully treated with intrathecal teicoplanin plus intravenous clindamycin,rifampin,and ampicillin.A case of endocarditis due to vancomycin resistant Enterococcus was successfully treated with quin
6、upristin/dalfopristin,doxycycline and rifampin.www.antimicrobe.org 个体差异”与用药 根源基因多态性 特异性 高敏性 耐受性 核心 合理有效性 安全性 经济性 依从性 MIC的意义 药物对某种致病微生物的最低抑制浓度。如果有几十甚至成百上千株同一种类微生物同时测试：抑制50%的药物浓度MIC 50浓度 抑制90%的药物浓度MIC 90浓度 表达了微生物对药物的敏感度，即药物对微生物的有效程度。头孢菌素与青霉素药理作用辨析 繁殖期杀菌剂时间依赖性 安全性：青霉素头孢菌素 耐胃酸：头孢菌素青霉素 过敏反应发生率及严重过敏反应发生率：
7、青霉素头孢菌素 抗生素后效应（PAE）指细菌在抗生素作用下被杀灭或被抑制，但当抗生素清除，其浓度已降到MIC以下或降到可忽略不计时，细菌生长仍可受到持续抑制的现象。氨基糖苷类、喹诺酮类对G杆菌有较满意的PAE、碳青霉烯类有中等程度PAE、而青霉素类及第一、二、三代头孢菌素则几乎没有。Carbapenems have been reported to produce a post-antibiotic effect(PAE)lasting 1-2 hours against many strains of Enterobacteriaceae,P.aeruginosa,Burkholderia
8、cepacia,B.fragilis,S.aureus and E.faecalis www.antimicrobe.org Carbapenems 首剂效应 如氨基糖苷类药物在初次接触细菌时，有强大的杀菌活性，但当再次接触或连续接触时，并不显著增加，需间隔相当时间后才能再起作用，此效应支持氨基糖苷类药物日剂量单次给药方案。药效学指标与临床疗效间的相关性 1、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是：C max/MIC810，或AUC/MIC 100125时可获得良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。2、时间依赖型抗菌药主要参数指标是 T MIC 4050，即血药浓度达到或超过MIC 的时间达
9、到两次给药间期的4050，细菌清除率可达85以上。26 05版“须知”中喹诺酮的给药方案 1、左氧氟沙星 口服慢性气管炎急性细菌性感染、CAP、急性上额窦炎、皮肤软组织感染和复杂性尿路感染等。一日400mg，分2次，或一日500mg，一次服。静脉滴注国外应用左氧氟沙星的用法用量为500mg，一日一次(500 milligrams intravenously every 24 hours for 7 daysmicromedex)。口服与静脉注射相同。2、洛美沙星、莫昔沙星、加替沙星一日一次，400mg。27 时间依赖性抗菌药 -内酰胺类给药方案的选择 效效 时时 量量 T T 1/21/2长有
10、利，长有利，内酰胺一般半衰期较短，小内酰胺一般半衰期较短，小于等于于等于2 2小时。（头孢曲松小时。（头孢曲松8 8小时）小时）45MBC杀菌率饱和杀菌率饱和 T MIC=0.5 28 -内酰胺类抗生素给药的给药方案选择原则是：由于其属于时间依赖性抗菌药，应尽可能缩短给药间隔，增加给药次数，把一天的药量少量多次给，但由于内酰胺类在输液中不稳定，需分多次给药，临时配制。29 静脉给予内酰胺类的给药方案的变化过程是一开始持续静滴，由于在输液中化学不稳定性，逐渐转向间歇静滴，现更倾向于在不断更换新配制的输液的基础上进行持续静滴，特别是对半衰期短或MIC90大的-内酰胺类。因为-内酰胺类抗生素毒性低，
11、需要时亦可适当增加剂量，进行间歇静滴。脑脊液（CSF）的穿透动力学 抗菌药物体内CSF的杀菌效果取决与其由全身系统进入csf的浓度。在稳态情况下，只有脂溶性或那些通过易化扩散的物质能穿越血脑屏障。大分子量和复杂分子结构可限制药物对脑脊液的通透性。抗微生物药物的药物动力学 H.-P.Kuemmerle等 中国医药科技出版社 1997年10月第1版 一些代表性药物的CSF穿透性表现 头孢曲松 CSF/血清 1.327.0%可穿透婴儿和儿童的有炎症的脑膜。与许多药物一样，对CSF的穿透在脑膜炎早期比病程末期要容易得多。结论：CSF中头孢曲松浓度不高，但是这些浓度超过了脑膜炎常见致病菌的MIC许多倍（
12、105600倍）抗微生物药物的药物动力学 H.-P.Kuemmerle等 中国医药科技出版社 1997年10月第1版 万古霉素 在脑膜无炎症的病人中，万古霉素对CSF的穿透极差。在脑膜有炎症的病人中，万古霉素在CSF中的浓度刚刚接近或低于某些细菌的最小杀菌浓度，如金黄色葡萄球菌，所以某些脑膜炎患者可能有必要鞘内（甚至脑室）给药，剂量为1520mg/kg/d.（注：替考拉宁不进入csf【说明书】）抗微生物药物的药物动力学 H.-P.Kuemmerle等 中国医药科技出版社 1997年10月第1版 阿米卡星 CEREBROSPINAL FLUID,10%TO 20%1)There is minim
13、al penetration(10%to 20%)into the CSF of adult and pediatric patients with normal meninges.Penetration of the CSF does occur in patients with inflammed meninges(up to 50%),however when usual parenteral doses are given,CSF levels are relatively low.2)AMIKACIN enters the CSF with reported levels of 2.
14、1 mcg/mL/24 hours following a single IM injection of 7.5 mg/kg.（注：此浓度为同一时刻血清浓度的81%）Micromedex 抗微生物药物的药物动力学 H.-P.Kuemmerle等 中国医药科技出版社 1997年10月第1版 左氧氟沙星与莫西沙星 There is scarcely any data on moxifloxacin(MFX)cerebrospinal fluid(CSF)penetration in humans.We studied plasma and CSF concentrations of MFX in
15、a patient with tuberculous meningitis,observing an AUCCSF/AUCPlasma ratio of 0.74-0.94.These data support the concept that MFX is a useful agent inthe treatment of tuberculous meningitis.www.antimicrobe.org CEREBROSPINAL FLUID,limited Concentrations of ofloxacin in cerebrospinal fluid(CSF),in the pr
16、esence of inflamed meninges,are 50%of serum concentrations.2)Following a 200 mg dose of ofloxacin(IV or PO),peak concentrations in CSF(0.4 to 1 mcg/mL)were observed 2 to 4 hours after administration in cancer patients without meningitis.Micromedex Table.Side Effect and Drug Interaction Profile of the Fluoroquinolones Parameter Norfloxacin Ciprofloxacin Oflox/Levofloxacin Gatifloxacin Trovafloxacin Moxifloxacin Gemifloxacin GI Upset 2 2 1 3 2 3 2 Photosensitivity 0 0 1 0 0 0 0 CNS Effects 1 1 2 2