1、药品不良反应监测 WHO:ADR是指一种有害的和非预期的反应，这种反应是在人类预防、诊断或治疗疾病，或为了改变生理功能而正常使用药物剂量时发生的.我国:（1）ADR是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。（2）新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应。药品不良反应药品不良反应 概述 药品不良反应药品不良反应 误区 药品不良反应药品质量问题 药品不良反应医疗事故或医疗差错 药品不良反应药物滥用 药品不良反应药物误用 药品不良反应分类药品不良反应分类 类型 副作用、毒性作用、后遗效应、变态反应、特异质反应、依赖性、致癌作用、致突变、致畸作用 药品不良反应药品不良
2、反应 类型 1 1.A A型药品不良反应型药品不良反应（量变型异常量变型异常）：由于药品本身的药理作用增强所致，常与剂量或合并用药有关。多数能预测，发生率较高而死亡率较低。临床上常见的副作用、毒性反应、停药反应、继发反应等均属此类。2 2.B B型药品不良反应型药品不良反应（质变型异常质变型异常）：与药品的正常药理作用完全无关的异常反应。B类药品不良反应难预测，发生率低而死亡率高。变态反应、有致畸、致癌属于此类。ADRADR发生的时间发生的时间 在用药后数秒钟-数分钟内发生过敏反应。皮疹、灼热、胸闷、心慌、面色苍白、喉头紧塞、血压下降等。在用药仅数分钟-数小时内发生。固定性药物疹。多在皮肤粘膜
3、交界处，痒、起疱、紫红。在用药后30min2h内发生。恶心、呕吐、腹泻等。在用药后12星期发生。多形性红斑、剥脱性皮炎。停药后较长时间发生。链霉素等所致的耳聋常在停药6个月后发生，氯素等引起的再生障碍性贫血常在停药1年以上发生，而非拉西汀所致的肾、膀胱癌常在停药后数十年发生。ADRADR发生的时间发生的时间 ADR危害程度分级危害程度分级 1.轻度：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。2.中度：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。3.重度：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。药品不良反应药品不良反应 因素 一一.药物因素药物因素 药物治病也致病药
4、物治病也致病 抗肿瘤药物在杀死癌细胞的同时，也杀死宿主功能活跃的正常细胞；糖皮质激素长期大剂量使用引起股骨头坏死。有报道患者摄入总剂量超过相当强的松总剂量200mg以上时，其股骨头坏死发生率明显增高；摄入途径与坏死的关系：关节腔注射静注口服 都是辅料惹的祸都是辅料惹的祸 苯甲醇臀肌挛缩；2004年湖北恩施州鹤峰县495人,其中儿童311名；藿香正气水可引起醉酒样表现；表面活性剂可引起过敏/溶血 剂量增加的不仅是药效，也有剂量增加的不仅是药效，也有ADR 安体舒通100mg，对男性乳房无明显影响；剂量200mg，12例中有2例出现乳房增大；同一剂量下，男性服用安体舒通8周以内，未出现乳房增大；但
5、服用24周后，发生率高达66。Harv Heart Lett.2003;14:8 改变剂型，改变命运改变剂型，改变命运 氯霉素口服对造血系统损害较大，但静脉给药，对造血系统损害较小。4.20%7%24%40%45%0.00%15.00%30.00%45.00%56101115162021相互碰出的不都是美的花火相互碰出的不都是美的花火 对乙酰氨基酚+乙醇 庆大霉素+二性霉素 苯妥英+异烟肼 胺碘酮+造影剂 劳拉西泮+氯氮平 三唑仑+阿米替林 药品不良反应药品不良反应 因素 二二.机体因素机体因素 药物乙酰化代谢有快代谢型和慢代谢型，欧美白人慢代谢型占5060，而中国人仅26.5。吡嗪酰胺引起的
6、肝脏损害非洲黑人仅为3.6，而香港人可达27.3；口服避孕药，北欧和智利的妇女发生胆汁淤积型黄疸较多；种族差异不仅在肤色，也体现在代谢上种族差异不仅在肤色，也体现在代谢上 每日口服苯妥英钠300mg，不同个体其稳态血药浓度可从4ug/ml40ug/ml 个体差异的质变与量变个体差异的质变与量变 药物性皮炎：男性多于女性，约为3：2；氯霉素引起粒细胞缺乏症，女性比男性高3倍，再生障碍性贫血，女性约为男性2倍；ACEI致咳嗽女性比男性多见，约1.53：1 抗精神病药致帕金森综合症、静坐不能，女性比男性多见，约为2：1。药品不良反应杂志药品不良反应杂志，2000，3：177 男女在男女在ADRADR
7、存在事实的不平等存在事实的不平等 住院患者前瞻性研究：女性发生ADR明显高于男性患者（14.2：7.3），另一项前瞻性研究示女性ADR发生率为37.9，而男性为26.7。J Clin Pharmacol 1998,38:1003 Martin等在48个队列研究中观察了513608名患者，发现ADR发生率女性比男性高60。Br J Clin Pharmacol 1998,46:501 5160岁 14.4%;6170岁 15.7%7180岁 18.3%；81岁以上 24.9%68个观察研究的META分析表明与ADR有关的老年住院病人是年轻人的4倍。Pharm World Sci 2002;24:
8、46 老年人更易发生ADRs，然而，年龄并非ADRs的唯一独立因因素，不合理用药才是主要因素。Drugs Aging 2005;22:767;JAMA 2005;293:2131 岁月增长的不仅是经验，还有岁月增长的不仅是经验，还有ADRADR 普萘洛尔不明显增加正常人的气道阻力，但支气管哮喘患者因气道的高反应性，可导致严重的哮喘发作；正常剂量的链霉素可使重症肌无力患者的神经肌接头阻滞加重，出现呼吸抑制。病生的雪上加霜效应病生的雪上加霜效应 药品不良反应药品不良反应 因素 三三.其它因素其它因素 牛奶可促进环孢菌素的吸收，使药物浓度升高，但却降低左旋多巴的吸收。饮酒明显增加异烟肼肝脏的毒性，易
9、诱发肝炎 服用甲硝唑、头孢哌酮后饮酒可出现硫仑样反应 服用痢特灵、SMZ时不宜服用食醋或果汁，因可在尿路形成磺胺结晶，出现血尿或闭尿。食物增加的不仅是营养，也有食物增加的不仅是营养，也有ADR 外源性糖皮质激素一般在上午7：00左右1次给予或隔日1次的间歇疗法。体内皮质激素在6：008：00分泌最多，午夜后分泌很少，因此用皮质激素治疗时，要尽量与皮质激素分泌的正常昼夜节律相符，就可在最小程度上干扰垂体肾上腺皮质轴功能。哮喘多在凌晨05：00发作，因而茶碱给药剂量宜日低夜高。服药也要讲究良辰吉日服药也要讲究良辰吉日 必要 药物不良反应监测药物不良反应监测的必要性的必要性 药品注册管理办法药品注册
10、管理办法 局限 由动物推测到人由动物推测到人 1 2 3 4 5 时间太短时间太短too short 设计简单设计简单too simple 范围太窄范围太窄 too narrow 受试者受试者too middle 人数太少人数太少too small：20-30：100：300：2000 不良反应发生率不良反应发生率 率 十分常见：十分常见：1/10 常见：常见：1/1001/10 偶见：偶见：1/10001/100 罕见：罕见：1/100001/1000 十分罕见：十分罕见：1/10000 ADRADR-3 3倍定律倍定律 定律 ADR 发生率 需观察的病例数 1例 2例 3例 1/100 3
11、00 480 650 1/1,000 3,000 4,800 6,500 1/2,000 6,000 9,600 13,000 1/10,000 30,000 48,000 65,000 上市研究的局限性上市研究的局限性 定义 上市前发现的问题 只是冰山一角 临床试验临床应用 上市后安全性评价很 重要 因素 19801997年近20年间，撤销了13种新药，上市时间最短4m，最长24.2y。拜斯停（西立伐他汀，拜耳公司）横纹肌溶解；苯丙醇胺严重的心脏不良事件 万络（罗非昔布）-心脏不良事件 撤药事件撤药事件 药物流行病学资料药物流行病学资料 危害 1966-1996年30年间，39个前瞻性研究，
12、美国住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%。据估计仅1994年，221.6万发生严重ADR，10.6万有致死性ADR。死因的4-6位 JAMA 1998;279:1200 组织 1971年在瑞士日内瓦成立全球ADR数据库 1978年搬至瑞典乌普萨拉市，简称乌普萨拉监测中心 1989年中国成立药品不良反应监测中心 1997年10月中国加入组织 ADRADR监测的全球视角监测的全球视角 组织 英国黄卡制度：雌激素诱发血栓栓塞 澳大利亚蓝卡制度 美国自发呈报与强制报告体系 国外监测情况国外监测情况 ADRADR法规依据法规依据 法规 中华人民共和国药品管理法 药品不良反应报告和监测管理
13、办法 军队药品不良反应监测管理办法 医疗机构制剂注册管理办法 医疗机构药事管理暂行规定 药品注册管理办法 促进合理用药促进合理用药 警告 氯吡格雷部分通过CYP2C19代谢为活性代谢物。如奥美拉唑80mg，可使氯吡格雷活性代谢物血药浓度下降40%-45%，导致PLT聚集抑制率降低21%和39%，埃索美拉唑类似。黑框警告：黑框警告：不推荐使用中效或强效CYP2C19酶抑制剂 药品遴选与淘汰药品遴选与淘汰 淘汰 拜斯亭（西立伐他汀，拜耳公司）1997年上市，全球有超过6000万人使用，因横纹肌溶解肾功能衰竭，于2000年8月8日全球召回。2002 撤销了乙双吗啉原料药和制剂批准文号；2003年取消
14、关木通、广防己、青木香的药用标准，在2005年版的中国药典中的关木通、广防己和青木香药品标准已被删减；ADRADR关联性评价关联性评价 因果 开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系？所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型？停药或减量后，反应是否减轻或消失？再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应？所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释？ADRADR关联性评价关联性评价 因果 1 2 3 4 5 肯定肯定 很可能很可能？可能可能？可能无关可能无关？待评价：需要补充材料才能评价待评价：需要补充材料才能评价 无法评价：评价的必须资料无法获得无
15、法评价：评价的必须资料无法获得 说明：表示肯定；表示否定；表示难以肯定或否定；？表示情况不明。组织 问题问题 是是 否否 不知道不知道 得分得分 1 以前对此种反应发表过结论性报告吗？1 0 0 2 是应用可疑药物后才出现的不良事件吗？2 1 0 3 停药或用特异性拮抗剂后不良反应立即改善了吗？1 0 0 4 再次给药后不良反应又出现了吗？2 1 0 5 有其它非药物原因在同一人身上引起同样不良反应吗？1 2 0 6 使用安慰剂后会出现同样不良反应吗？1 1 0 7 血液或体液中可疑药物浓度达到中毒水平了吗？1 0 0 8 增加药物剂量后不良反应加重了吗？反之减轻了吗 1 0 0 9 以往任何
16、一次使用同一药物或类似药物出现过类似反应吗 1 0 0 10 通过任一客观证据就可确定此不良事件就是药品不良反应吗？1 0 0 药品不良反应记分表药品不良反应记分表 注：注：9 9分为肯定；分为肯定；5 58 8分为很可能；分为很可能；1 14 4分为可能；分为可能；0 0为可疑为可疑 ADRADR关联性评价关联性评价 因果 例1：女，34岁，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦钠250mg，加入生理盐水注射液100ml，静滴，qd。用药8h后（另1例为12h）患者出现肉眼可见血尿，终末呈血滴状，尿样本分析红细胞+，白细胞+，少量鳞状上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，4d后，血样本恢复正常。时间 已知 停药 激发 他解？组织 贝叶斯鉴别诊断法：例2：某患者服用镇静药后45min发生恶心，査资料发现该药致恶心的发生率为12.5，均在用药1h后发生；患者所患疾病引起恶心的发生率为10.0，一般在发病的48h内发生。请判断该不良反应是否由镇静药引起？解答：药物引起的的机会P（DE）12.510.02.5 由非药物引起的机会P（DE）10.0%既往药物治疗