1、交感神经过度兴奋对交感神经过度兴奋对CKDCKD患者肾脏影响患者肾脏影响 袁伟杰袁伟杰 上海交通大学附属第一人民医院肾内科上海交通大学附属第一人民医院肾内科 20012001年年 1万人万人 全球有超过全球有超过5 5亿亿CKDCKD患者，即每患者，即每1010人中就有人中就有1 1人人 19831983年年 19731973年年 8万万6千人千人 41万人万人 以美国为例，以美国为例，终末期肾衰患者数终末期肾衰患者数 美国肾脏病人超过美国肾脏病人超过20002000万，占人口的万，占人口的6.56.51010；医院每年诊治肾脏病人医院每年诊治肾脏病人100100多万，新增病人多万，新增病人2
2、525万万未就医的人数更多未就医的人数更多 CKDCKD各时期的危险因素各时期的危险因素 心脑血管意外、透析并发症、心脑血管意外、透析并发症、高血压高血压 炎症、动脉硬化、炎症、动脉硬化、蛋白尿、蛋白尿、高血压高血压 炎症、炎症、蛋白尿、高血压蛋白尿、高血压 老年、糖尿病、老年、糖尿病、蛋白尿蛋白尿、高血压高血压 尿毒症 肾功能减退期 肾脏疾病期 肾脏疾病前期 各期肾脏病患者中高血压的比例各期肾脏病患者中高血压的比例 73.41 80 81.91 0 20 40 60 80 100 肾功能正常肾功能正常 氮质血症期氮质血症期 尿毒症期尿毒症期%上海市肾脏病分会上海市肾脏病分会20002000年
3、调查问卷年调查问卷CKDCKD患者患者13481348例例 既往有高血压史的占既往有高血压史的占 53.3553.35%服用降压药的占服用降压药的占 47.6547.65%服药后能控制血压的占服药后能控制血压的占 32.0832.08%慢性血液透析病人血压指标慢性血液透析病人血压指标 指标指标 Mean Mean SD or Number(%)SD or Number(%)血压血压 (mm Hg)(mm Hg)152 152 23/82 23/82 1414 脉压脉压 (mm Hg)(mm Hg)70 70 1717 心率心率 (beats per minute)(beats per minu
4、te)80 80 1212 正常血压正常血压 360(14)360(14)高血压高血压 2173(86)2173(86)未治疗未治疗 252(12)252(12)控制不佳控制不佳 1262(58)1262(58)血压达标血压达标 659(30)659(30)Am J Med 2003;115:291-297 随着慢性肾病进展，高血压的发生率上升随着慢性肾病进展，高血压的发生率上升 K/DOQI guideline on HTN AJKD 43(5):S1-268,2004 由此可见由此可见 CKDCKD病人中高血压的发病率高；病人中高血压的发病率高；血压控制不理想；血压控制不理想；缺乏足量联合
5、的用药原则缺乏足量联合的用药原则。VM Campese Department of Medicine,Division of Nephrology,Keck School of Medicine,University of southem California,Los Angeles,Califomia,USA Focuses on the importance of less established mechanisms,such as increased activity of the sympathetic nervous system,increased endothelin prod
6、uction,decreased availability of endothelium-derived vasodilators and structural changes of the arteries,renal ischemia,and sleep apnea.未足够重视交感活力的过度活跃问题未足够重视交感活力的过度活跃问题!临床上肾性高血压为何难治？临床上肾性高血压为何难治？CKDCKD病人高血压的原因病人高血压的原因 容量负荷过多容量负荷过多 RASRAS系统活化系统活化 血管扩张障碍血管扩张障碍 尿毒症毒素尿毒症毒素 (ADMA,(ADMA,同型半胱氨酸同型半胱氨酸)地域因素地
7、域因素/气候的影响气候的影响 rHuEPOrHuEPO的应用的应用 继发性甲旁亢继发性甲旁亢 透析处方透析处方 交感神经过度兴奋交感神经过度兴奋 Am J Kidney Dis 2002;39:227-244 血压血压 =心输出量心输出量 外周阻力外周阻力 高血压高血压 =心输出量增加和心输出量增加和/或外周阻力增加或外周阻力增加 前负荷前负荷 液体量液体量 肾脏钠潴留肾脏钠潴留 钠摄入过多钠摄入过多 遗传因素遗传因素 收缩力收缩力 心率心率 血管收缩血管收缩 交感神经系统交感神经系统 RASRAS Kaplan,1994Kaplan,1994 交感神经在高血压发病中的作用交感神经在高血压发病
8、中的作用 血浆血浆NENE水平可预示水平可预示ESRDESRD死亡率和心血管事件率死亡率和心血管事件率 Circulation.2002;105:1354 心肌肥厚和心肌心肌肥厚和心肌NE释放的关系释放的关系-100100 0 0 100100 200200 300300 对对 照照 组组 高高 血血 压压 组组 高高 左左 血血+室室 压压 肥肥 厚厚 *肥厚肥厚 性心性心 肌病肌病 0 0 100100 200200 300300 400400 500500 600600 700700 NENE释放率释放率 (pmol/l)pmol/l)0 0 7 7 8 8 9 9 1010 1111
9、1212 1313 1414 1515 左室质量指数左室质量指数 室间隔厚度室间隔厚度+后壁厚度后壁厚度/2(/2(mm)mm)-100100 NENE释放率释放率 (pmol/l)pmol/l)1616 Kelm et al，1996 肾脏疾病时交感神经活性增强肾脏疾病时交感神经活性增强 随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善（随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善（19651965）。）。血透治疗病人的肌肉交感神经活性增强（血透治疗病人的肌肉交感神经活性增强（19921992年）。年）。ANGANGII II 可通过调节交感中枢及促进神经递质释放而刺激交感神经活性。可通过调
10、节交感中枢及促进神经递质释放而刺激交感神经活性。血血NENE水平与心血管疾病的发生、死亡率呈正相关。水平与心血管疾病的发生、死亡率呈正相关。交感神经兴奋对肾功能及血压的影响交感神经兴奋对肾功能及血压的影响 肾有传入、传出交感神经支配区，肾有传入、传出交感神经支配区，它是交感神经过度兴奋的起源和靶器官它是交感神经过度兴奋的起源和靶器官 56肾切除肾切除+脊神经后根断裂术脊神经后根断裂术 1281.7 1.10.08 单纯单纯56肾切除肾切除 1583.1 1.60.11 正常大鼠正常大鼠 1231.1 0.340.02 大鼠模型大鼠模型 Bp(mmHg)Scr(mg/dl)Cnmpese et
11、al.Kidney Int 51:722727,1997 Normal CRF Nephrectomy n SNA MAP 11 233 853 8 583 10617 5 213 7615 RL Converse et al,NEJM,1992 CRFCRF患者肾脏对交感神经活性的影响患者肾脏对交感神经活性的影响 Circulation.2002;106:1974 肾切除对肾切除对ESRDESRD患者交感活性的影响患者交感活性的影响 抗肾上腺能药物对抗肾上腺能药物对NENE及血压的影响及血压的影响 80 60 40 20 0 pg/ml*Control CRF CRF+Rhiz 肾素肾素-血
12、管紧张素系统的激活血管紧张素系统的激活 NO的产生的产生 ROS的产生的产生 炎症状态炎症状态 多囊肾、多囊肾、肥胖肥胖 代谢物代谢物(瘦素、腺苷瘦素、腺苷)蓄积蓄积 高碳酸血症等高碳酸血症等 肾脏疾病时交感神经过度兴奋原因肾脏疾病时交感神经过度兴奋原因 Mechanoreceptor Chemoreceptor NO、IL-1与参与了调节中枢与参与了调节中枢SNS活力活力 交感神经过度兴奋对心肾血管影响交感神经过度兴奋对心肾血管影响 高血压高血压 心脑血管意外心脑血管意外 RASRAS兴奋兴奋 肾小球损害肾小球损害 近端肾小管凋亡加剧近端肾小管凋亡加剧 肾对水钠潴留增加肾对水钠潴留增加 胰岛
13、素抵抗胰岛素抵抗 Renal Sympathetic Nerves and KidneyRenal Sympathetic Nerves and Kidney 交感冲动造成肾缺血促使氧化应邀及交感冲动造成肾缺血促使氧化应邀及RAS兴奋兴奋 J Am Soc Nephrol 11:1469-1478,2000 Effects of Low Dose Sympathetic Inhibition on Glomerulosclerosis and Albuminuria in Subtotally Nephrectomized Rats 120 100 80 60 40 20 m mg/min P
14、lacebo Moxonidine Circulation.2003;108:3097-3101 J Am Soc Nephrol 11:1469-1478,2000 Effects of Low Dose Sympathetic Inhibition on TGF-1 mRNA in Subtotally Nephrectomized Rats SNX组组 SNX治疗组治疗组 对照组对照组 假手术组假手术组 阻滞剂阻滞剂 心肌心肌氧需氧需 心率心率 血压血压 心输出量心输出量 系统系统血管阻力血管阻力 外周血外周血流量流量 生物生物利用率利用率 心脏心脏 血管血管 和和阻滞剂的血流动力学效应
15、阻滞剂的血流动力学效应 阻滞剂阻滞剂 血管血管 心脏心脏 系统系统血管阻力血管阻力 外周外周血流量血流量 生物生物利用率利用率 心率心率 血压血压 心输出量心输出量 心肌心肌氧需氧需 抗抗肾上腺素能对肾的影响肾上腺素能对肾的影响 肾交感神经肾交感神经 肾血管肾血管1 1 ARAR 肾小管上皮肾小管上皮1 1 ARAR 肾小球旁器细胞肾小球旁器细胞 ARAR 出入球小动脉收缩出入球小动脉收缩 肾血流量肾血流量 GFRGFR 肾素分泌肾素分泌 RAASRAAS NaNa+-K K+-ATPATP酶活性酶活性 小管水钠重吸收小管水钠重吸收 NaNa+-K K+交换交换 阻滞剂阻滞剂 阻滞剂阻滞剂 高
16、血压高血压 -阻滞剂的不足阻滞剂的不足 增加心脏后负荷增加心脏后负荷 减少肾脏血流灌注减少肾脏血流灌注 增强胰岛素抵抗增强胰岛素抵抗 血脂异常血脂异常 良好的降压作用良好的降压作用 降低蛋白尿，延缓降低蛋白尿，延缓CKDCKD进展进展 不导致胰岛素抵抗、异常脂代谢不导致胰岛素抵抗、异常脂代谢 减少减少CVDCVD并发症并发症 a a 阻滞剂阻滞剂的特殊地位的特殊地位 a a 阻滞剂阻滞剂在肾脏病高血压中治疗优势在肾脏病高血压中治疗优势 理想的降压药物的选择理想的降压药物的选择+_ _ _()_()()()理想降压药理想降压药 强利尿剂强利尿剂-受体受体 -受体受体 双受体双受体 ACEI Ca拮抗剂拮抗剂 阻滞剂阻滞剂 阻滞剂阻滞剂 阻滞剂阻滞剂 动脉压动脉压 总外周血管总外周血管 阻力阻力 心输出量心输出量 心率心率 交感神经交感神经 激活系统激活系统 肾肾-血管紧张血管紧张 素素-醛固酮系统醛固酮系统 脂代谢脂代谢 糖代谢糖代谢 ()增加、激活增加、激活 减少、抑制，减少、抑制，不显效，不显效，+积极影响，积极影响，-消极影响。（）紧急使用效果明显消极影响。（）紧急使用效果明显 F