1、口腔黏膜给药口腔黏膜给药 主讲人：主讲人：口腔黏膜给药（口腔黏膜给药（oral mucosal administrationoral mucosal administration）是指药物经口腔黏膜吸收后直接进入循环系是指药物经口腔黏膜吸收后直接进入循环系统的给药方法。药物经口腔黏膜给药可发挥局部统的给药方法。药物经口腔黏膜给药可发挥局部或全身治疗作用。或全身治疗作用。【1 1】局部治疗：局部治疗：漱口剂、气雾剂、膜剂、片剂漱口剂、气雾剂、膜剂、片剂 全身作用：全身作用：舌下片、粘附片、贴膏、口腔崩解片舌下片、粘附片、贴膏、口腔崩解片 2 01 口腔黏膜的结构与生理口腔黏膜的结构与生理 03
2、影响口腔黏膜吸收的因素影响口腔黏膜吸收的因素 04 口腔黏膜给药剂型口腔黏膜给药剂型 目目 录：录：02 药物透过口腔黏膜的途径药物透过口腔黏膜的途径 3 01 口腔黏膜的结构与生理口腔黏膜的结构与生理 人口腔黏膜主要分人口腔黏膜主要分为四层结构：上皮为四层结构：上皮层、基底层、固有层、基底层、固有层和粘膜下层（如层和粘膜下层（如图图1 1）4 口腔黏膜分为角化上皮和非角化上皮口腔黏膜分为角化上皮和非角化上皮 。角。角化上皮构成口腔保护屏障，而颊黏膜和舌下黏化上皮构成口腔保护屏障，而颊黏膜和舌下黏膜上皮均未角化，利于药物吸收，是口腔黏膜膜上皮均未角化，利于药物吸收，是口腔黏膜给药的常用部位。舌
3、下黏膜上皮层厚度低于颊给药的常用部位。舌下黏膜上皮层厚度低于颊黏膜，且通透性较高，对于合适的药物有较好黏膜，且通透性较高，对于合适的药物有较好透过性，但因唾液的冲洗作用，该处不适用于透过性，但因唾液的冲洗作用，该处不适用于缓释剂型的给药缓释剂型的给药 ;颊黏膜面积大，受唾液影响颊黏膜面积大，受唾液影响小，更适合口腔给药。小，更适合口腔给药。【2 2】5 颊黏膜和舌下黏膜的生理特征比较见表颊黏膜和舌下黏膜的生理特征比较见表 1 1。舌下给药对小分子量药物具有较好的吸收率舌下给药对小分子量药物具有较好的吸收率和生物利用率，但是不适合持续给药和生物利用率，但是不适合持续给药;而颊粘膜而颊粘膜渗透性较
4、舌下黏膜稍弱，但更适合持续给药。渗透性较舌下黏膜稍弱，但更适合持续给药。6 02 药物透过口腔黏膜的途径药物透过口腔黏膜的途径 口腔上皮在其表层约口腔上皮在其表层约 1/31/3处颗粒层细胞中，由膜被处颗粒层细胞中，由膜被颗粒排出的脂质构成屏障层，如图颗粒排出的脂质构成屏障层，如图2A2A所示。该屏障层阻所示。该屏障层阻碍能力弱于角质层，是药物透过非角化口腔黏膜的主要碍能力弱于角质层，是药物透过非角化口腔黏膜的主要障碍。障碍。药物穿过口腔黏膜主要存在两条途径，即药物穿过口腔黏膜主要存在两条途径，即跨细胞膜途径和细胞旁路途径，如图跨细胞膜途径和细胞旁路途径，如图2B2B所示。所示。口腔黏膜上皮为
5、典型的复层鳞状上皮，口腔黏膜上皮为典型的复层鳞状上皮，细胞膜亲脂，上皮细胞内部为亲水的细胞质，细胞膜亲脂，上皮细胞内部为亲水的细胞质，外部分布着由膜被颗粒排出的偏极性脂质。外部分布着由膜被颗粒排出的偏极性脂质。这些脂质通常为无定形态，偶尔也会出现短这些脂质通常为无定形态，偶尔也会出现短棒状的脂质板，脂质外部包围着亲水性的细棒状的脂质板，脂质外部包围着亲水性的细胞间基质。脂溶性较强的药物易于穿过脂质，胞间基质。脂溶性较强的药物易于穿过脂质，通常为跨细胞膜途径，而水溶性药物偏向于通常为跨细胞膜途径，而水溶性药物偏向于细胞旁路途径。细胞旁路途径。生理因素生理因素 剂型因素剂型因素 03 影响口腔黏膜
6、吸收的因素影响口腔黏膜吸收的因素 生理因素生理因素 吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间。复层吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间。复层 扁平细胞是药物跨口腔黏膜吸收的主要屏障扁平细胞是药物跨口腔黏膜吸收的主要屏障 舌下颊牙龈腭舌下颊牙龈腭 药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收 对药物的味觉要求较高：制剂应矫味对药物的味觉要求较高：制剂应矫味 唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短 11 剂型因素剂型因素 口腔黏膜的渗透能力遵循口腔黏膜的渗透能力遵循pHpH分配学说受脂溶分配学说受脂溶性、解离度、分子量的影响。性、解离度、分子量
7、的影响。舌下给药制剂药物渗透能力强，吸收迅速，舌下给药制剂药物渗透能力强，吸收迅速，生物利用度高。但易受唾液冲洗作用影响大。生物利用度高。但易受唾液冲洗作用影响大。主要适用于溶出迅速、剂量小、作用强的药主要适用于溶出迅速、剂量小、作用强的药物。如脂溶性药物，可以为片剂、喷雾剂等物。如脂溶性药物，可以为片剂、喷雾剂等 颊膜吸收较舌下慢，药物停留时间短，生物颊膜吸收较舌下慢，药物停留时间短，生物粘附制剂可提高滞留与吸收粘附制剂可提高滞留与吸收 吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等 04 口腔黏膜给药剂型口腔黏膜给药剂型 口腔黏膜给药速释制剂：口腔黏膜给药速释
8、制剂：是指口腔黏膜给药后能快速起效的药物是指口腔黏膜给药后能快速起效的药物制剂，主要包括片剂制剂，主要包括片剂(口腔崩解片、口含片、口腔崩解片、口含片、舌下片等舌下片等)、口腔喷雾剂和液体制剂等。、口腔喷雾剂和液体制剂等。【3 3】14 口腔崩解片：口腔崩解片：口腔崩解片遇唾液时能迅速崩解或溶解，口腔崩解片遇唾液时能迅速崩解或溶解，FDAFDA规规定其崩解时限为定其崩解时限为lminlmin，通常为，通常为15s15s。口腔崩解片主要。口腔崩解片主要用于可经口腔黏膜吸收的急救药品或须迅速起效的药用于可经口腔黏膜吸收的急救药品或须迅速起效的药品，如硝酸甘油、硝苯地平、硫酸沙丁胺醇等。药物品，如硝
9、酸甘油、硝苯地平、硫酸沙丁胺醇等。药物在口腔中崩解后，一部分通过口腔黏膜吸收，另一部在口腔中崩解后，一部分通过口腔黏膜吸收，另一部分会随吞咽动作，通过咽部、食管和胃肠道黏膜吸收，分会随吞咽动作，通过咽部、食管和胃肠道黏膜吸收，发挥作用。发挥作用。AstraZenecaAstraZeneca公司以交联聚维酮、阿司帕坦、公司以交联聚维酮、阿司帕坦、甘露醇、微晶纤维素、无水枸橼酸、碳酸氢钠和甘露醇、微晶纤维素、无水枸橼酸、碳酸氢钠和微粉硅胶等为辅料，采用直接压片法制备佐米曲微粉硅胶等为辅料，采用直接压片法制备佐米曲普坦口腔崩解片普坦口腔崩解片(商品名商品名ZomigZomig-ZMTZMT），对治疗
10、偏），对治疗偏头痛效果良好。头痛效果良好。吴志明等吴志明等【4 4】采用固体分散技术制备的硝苯采用固体分散技术制备的硝苯地平舌下片与普通片剂相比地平舌下片与普通片剂相比,体外体外10min10min的累积释的累积释放度是后者的放度是后者的1010倍；体内试验结果表明，受试者倍；体内试验结果表明，受试者服用舌下片后的服用舌下片后的CmaxCmax是普通片剂的是普通片剂的1010倍，生物利倍，生物利用度是后者的用度是后者的8 8倍。倍。口腔喷雾剂口腔喷雾剂 口腔喷雾剂是一种通过一定压力将含药液体口腔喷雾剂是一种通过一定压力将含药液体喷射到口腔黏膜上的制剂，具有分布广、吸收快、喷射到口腔黏膜上的制剂
11、，具有分布广、吸收快、药物降解少的特点。药物降解少的特点。CerneaCernea等等【5 5】比较了胰岛素单剂量人口腔喷比较了胰岛素单剂量人口腔喷雾给药与皮下注射给药的药动学及药效学。结果雾给药与皮下注射给药的药动学及药效学。结果表明，与皮下注射给药相比，口腔喷雾给药有更表明，与皮下注射给药相比，口腔喷雾给药有更高高CmaxCmax及更短的及更短的t tmaxmax ，有效作用时间达，有效作用时间达2 h2 h。口腔黏膜给药缓释制剂主要是指口腔生口腔黏膜给药缓释制剂主要是指口腔生物黏附制剂，能长时间黏附在口腔黏膜表面，物黏附制剂，能长时间黏附在口腔黏膜表面，延长药物在口腔黏膜或病灶处的滞留时
12、间，延长药物在口腔黏膜或病灶处的滞留时间，以增加疗效以增加疗效。口腔黏膜给药缓释制剂：口腔黏膜给药缓释制剂：生物黏附片生物黏附片 生物黏附片剂是近年来研究最广泛的生物黏生物黏附片剂是近年来研究最广泛的生物黏附给药制剂，在制备工艺、辅料应用及制剂体积附给药制剂，在制备工艺、辅料应用及制剂体积等方面与普通片剂有较大差别。生物黏附片在经等方面与普通片剂有较大差别。生物黏附片在经唾液润湿后可黏附在黏膜上，随后以合适的释药唾液润湿后可黏附在黏膜上，随后以合适的释药速度向黏膜或唾液中缓慢释放药物。速度向黏膜或唾液中缓慢释放药物。（例）文献报道（例）文献报道【6 6】以乙酸地塞米松为模型药，以乙酸地塞米松为
13、模型药，采用卡波姆、糊精、丙烯酸树脂等为辅料，制得采用卡波姆、糊精、丙烯酸树脂等为辅料，制得用于治疗口腔溃疡的双层口腔生物黏附片。用于治疗口腔溃疡的双层口腔生物黏附片。凝胶剂：凝胶剂：生物黏附凝胶多采用交联聚丙烯酸等聚合生物黏附凝胶多采用交联聚丙烯酸等聚合物为黏附性辅料。该剂型最大的缺陷是不能保持物为黏附性辅料。该剂型最大的缺陷是不能保持原有形状，给药后较易分散到机体各处，不能使原有形状，给药后较易分散到机体各处，不能使指定剂量药物在药用部位释放，因此多限用于治指定剂量药物在药用部位释放，因此多限用于治疗窗较宽的药物。疗窗较宽的药物。膜剂膜剂 口腔黏附用膜剂薄而软，能将药物直接释放口腔黏附用膜
14、剂薄而软，能将药物直接释放到黏膜表面，快速吸收。与生物黏附凝胶剂相比，到黏膜表面，快速吸收。与生物黏附凝胶剂相比，膜剂最大的优点是成形性好，给药后可直接黏附膜剂最大的优点是成形性好，给药后可直接黏附于给药部位，不会分散，可保持原状持续释药，于给药部位，不会分散，可保持原状持续释药，因而剂量准确。因而剂量准确。我国对膜剂的研究开展较早，侯惠民等我国对膜剂的研究开展较早，侯惠民等【7 7】在在2020世世纪纪8080年代采用乙基纤维素、乙酸纤维素年代采用乙基纤维素、乙酸纤维素(cellulose(cellulose acetate)acetate)为背衬层，再涂上明胶、聚维酮为背衬层，再涂上明胶、
15、聚维酮(PVP)(PVP)、羟丙、羟丙甲纤维素甲纤维素(HPMC)(HPMC)、聚乙烯醇、聚乙烯醇(PVA)(PVA)或海藻酸钠与甘油、或海藻酸钠与甘油、药物药物(硝苯地平、硫氮卓酮或可乐定硝苯地平、硫氮卓酮或可乐定)的混合物，干燥后的混合物，干燥后切成直径切成直径10 mm10 mm、厚度为、厚度为0.050.050.5 mm0.5 mm的圆片状膜。家的圆片状膜。家兔体内药动学研究表明，硝苯地平、硫氮卓酮膜剂能维兔体内药动学研究表明，硝苯地平、硫氮卓酮膜剂能维持稳定而较持久的血药浓度，生物利用度比口服溶液剂持稳定而较持久的血药浓度，生物利用度比口服溶液剂组高。组高。艹艹 艹艹 液体制剂液体制
16、剂 口腔生物黏附液体制剂与口腔速释给药口腔生物黏附液体制剂与口腔速释给药液体制剂的黏度及所用辅料有较大差异。增液体制剂的黏度及所用辅料有较大差异。增大液体制剂的黏度既可保护黏膜表面，又可大液体制剂的黏度既可保护黏膜表面，又可延长药物在口腔黏膜上的滞留时间。常用材延长药物在口腔黏膜上的滞留时间。常用材料为羧甲纤维素钠料为羧甲纤维素钠(CMC(CMCNa)Na)等。当唾液缺少等。当唾液缺少时，液体制剂本身可作为一种润滑剂帮助药时，液体制剂本身可作为一种润滑剂帮助药物吸收。物吸收。给药方便给药方便，易于给药易于给药，易于除去易于除去，患者顺应性好患者顺应性好。口腔黏膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉口腔黏膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不不经过肝脏而直达心脏经过肝脏而直达心脏，因此能避免胃肠液对药物的因此能避免胃肠液对药物的降解作用及肝脏的首过效应降解作用及肝脏的首过效应、酶代谢及酶降解酶代谢及酶降解。口腔黏膜给药基本属于胃肠外途径，与其它黏口腔黏膜给药基本属于胃肠外途径，与其它黏膜给药途径相比有如下特点：膜给药途径相比有如下特点：口腔抗机械刺激性强口腔抗机械刺激性强，黏膜不易损伤黏膜不易损