1、背景 地中海贫血：于1925年由Cooley和Lee首先描述，最早发现于地中海区域，当时称为地中海贫血，国外亦称海洋性贫血.实际上，本病遍布世界各地，以地中海地区、中非洲、亚洲、南太平洋地区发病较多.在我国以广东、广西、云南、贵州、四川为多。中国南方中国南方和和地贫的人群携带率地贫的人群携带率 地区 携带率（）地贫 地贫 广州 8.53 2.54 广西 14.95 6.78 四川 1.92 2.18 贵州-5.40 台湾 4.20 1.10 香港 5.02 3.41 全球最大的单基因遗传病之一；全球最大的单基因遗传病之一；地中海沿岸、东南亚为高发地区；地中海沿岸、东南亚为高发地区；据统计世界上
2、有据统计世界上有3.53.5亿亿人携带地贫基因，全球每年有人携带地贫基因，全球每年有1010万万重重型地贫患儿出生型地贫患儿出生 ；中国地中海贫血基因携带率为中国地中海贫血基因携带率为1%1%-23%23%，贵州（，贵州（地贫）地贫）基基因携带率为因携带率为5.4%5.4%11 发病主要集中在发病主要集中在长江以南省份，广东、广西、四川和贵州长江以南省份，广东、广西、四川和贵州发病率较高。发病率较高。流行病学流行病学 贵州贵州（地贫）地贫）基因携带率基因携带率为为5.4%1 1贵州少数民族地区p地中海贫血的分子流行病学研究 喻芳，钟春捌，周强等 中华医学遗传学杂志2010年12月第27卷第6期
3、Chin J Med Genet，December 2010V0127No6 目录目录 1 1、概述概述 2 2、地贫检测及意义地贫检测及意义 报告单解读报告单解读 定义定义 地中海贫血（海洋性贫血）：地中海贫血（海洋性贫血）：是由于珠蛋白基因的缺陷使是由于珠蛋白基因的缺陷使珠蛋白肽链合成减少或不能合成，导致红细胞内血红蛋白的珠蛋白肽链合成减少或不能合成，导致红细胞内血红蛋白的组成成分改变，引起慢性溶血性贫血。组成成分改变，引起慢性溶血性贫血。根据根据缺陷的珠蛋白基因缺陷的珠蛋白基因不同，主要将地中海贫血分为：不同，主要将地中海贫血分为：-地贫和地贫和 -地贫。地贫。第一部分第一部分 概述概述
4、 血红蛋白结构 珠蛋白链 血红素（含铁原子）（、）HbA(22）：出生后至6个月逐渐升高至96-98%；HbA2(22）：出生后至6个月逐渐升高至2.5-3.5%HbF(22）：主要存在于胎儿血液中，出生后至6个月慢慢降低至0-2%发病机制发病机制 珠蛋白基因缺陷（缺失、突变）珠蛋白基因缺陷（缺失、突变）珠蛋白肽链合成障碍珠蛋白肽链合成障碍 异常血红蛋白（异常血红蛋白（-链链/非非 -链链 ）慢性溶血慢性溶血 地中海贫血地中海贫血 地贫与地贫与地贫地贫 正常人自父母双方各继承2个珠蛋白基因（/）合成足够的珠蛋白链。自父母双方各继承1个珠蛋白基因合成足够的珠蛋白链。由于珠蛋白基因的缺失戒点突变，
5、肽链合成障碍导致发病。地中海贫血的致病原理 链和非链的比例失衡 -地中海贫血：主要由于珠蛋白基因缺失、少数点突变 -珠蛋白基因-珠蛋白基因缺陷-珠蛋白基因 /珠蛋白表达比例失衡 珠蛋白表达过剩（4，HbBartS）胎儿缺氧 贫血 胎儿胎盘水肿 宫内死胎戒出生前后死亡 母体并发症 胎儿期（胎儿水肿综合征）胎儿期（胎儿水肿综合征）/珠蛋白比例失衡 珠蛋白表达过剩（4，HbH）出生后（出生后（HbH病）病）无效红细胞生成 溶血 贫血 黄疸、肝脾肿大 促红细胞生成素升高 骨髓增生 骨骼变形不骨质稀少 输血 铁吸收增加 铁超载不铁沉寂 器官损伤 地中海贫血的致病原理 链和非链的比例失衡 人体总共有4个基
6、因（1和2各两个），按照珠蛋白基因缺失程度，-地贫可分为以下基因型：静止型a-地中海贫血（-a/aa）（aa/aaT）：病变非常轻微，不普通人无异，易被忽略 标准型a-地中海贫血（-/aa）（-a/-a）：病变较轻微，不普通人无异，易被忽略 HbH病（-/-a）（-/aaT）：红细胞细胞易被溶破，而发生慢性溶血性贫血 Hb Barts胎儿水肿病（-/-）：胎儿严重缺氧，溶血，全身水肿，死胎戒出生后死亡 地中海贫血的致病原理 链和非链的比例失衡 -地中海贫血：主要由于主要由于珠蛋白基因点突变、少数缺失。由于链合成丌足，多余的-链沉积形成包涵体，包涵体破坏红细胞造成溶血不无效造血。-珠蛋白基因缺陷
7、/珠蛋白比例失衡 珠蛋白表达过剩（包涵体）无效红细胞生成 溶血 贫血 黄疸、肝脾肿大 促红细胞生成素升高 骨髓增生 骨骼变形不骨质稀少 输血 铁吸收增加 铁超载不铁沉寂 器官损伤-珠蛋白基因 前红细胞破坏增长 人体总共有2个基因，地贫的临床症状不基因突变的关系:地中海贫血的致病原理 链和非链的比例失衡 静止型-地中海贫血：病变非常轻微，不普通人无异，易被忽略 轻型-地中海贫血：病变非常轻微，不普通人无异，易被忽略 中间型-地中海贫血：轻度不重度之间 重型-地中海贫血：生后几个月后开始贫血，逐渐加重，表情呆滞，发育丌良，肝脾肿大，要靠丌断输血维持生命，未经治疗一般3-5岁死亡。重型重型-地贫（地
8、贫（CooleyCooley）自幼起病（自幼起病（1 1岁内）；岁内）；进行性加重贫血，面色苍白，黄疸；进行性加重贫血，面色苍白，黄疸；肝脾肿大，腹部肝脾肿大，腹部 膨隆；膨隆；面容：颧骨隆起，眼距增宽，鼻梁低平；面容：颧骨隆起，眼距增宽，鼻梁低平；体格发育落后，智力发育迟滞。体格发育落后，智力发育迟滞。重型-地贫 贫血 骨骼畸形 多脏器损伤 thalassemia 组织供氧丌足，功能衰退，危机生命 促迚机体造血 组织缺氧损伤 消化系统过度吸收铁 铁过度沉淀引起这些器官功能衰竭而死亡 骨髓过度造血 骨板变薄，骨质疏松 骨骼畸形，特殊面容 地中海贫血危害 地中海贫血的治疗 仅能依靠输血维持生命，
9、即使迚行骨髓移植，丌但花费巨大，目前成功率也仅在70%左右。医疗费用昂贵。通过产前筛查，对筛查高风险的胎儿迚行产前诊断，以期淘汰重型地贫患儿是目前国际上公认的预防地贫的最有效的途径。摘自实用产前诊断学 国内外尚无有效的治疗方法 重在预防 第二部分第二部分 地贫检测及意义地贫检测及意义 地中海贫血的遗传规律 常染色体隐性遗传 夫妻双方均丌带地贫基因，则下一代丌会出现地贫情况。若夫妻其中一方为地贫携带者，则下一代有1/2的机会为地贫携带者。若夫妻双方均有地贫基因携带者，其下一代则有1/2携带地贫基因，1/4完全正常，1/4为重型地贫。要预防地贫，就要：找出同型地贫携带的夫妻 目标筛查人群：曾生育过
10、重型戒中间型-戒-地中海贫血患儿的夫妇。夫妇双方均有-地贫基因携带者戒地贫基因携带者。夫妇一方为地贫基因携带者戒地贫基因携带者，配偶为地贫复合地贫基因携带者。阳性新生儿检查 产前检查不诊断 学龄群体筛查 婚前及孕前检查 一级预防 二级预防 地中海贫血的三级预防 三级预防 血细胞分析（血常规）红细胞脆性试验 碱性血红蛋白电泳 筛查项目 地贫基因分型 地贫基因测序 诊断项目 地中海贫血检测项目 原理 小细胞低色素贫血，通过检测红细胞的体积不血红蛋白量可初步筛选出异常患者 优点 价格便宜、容易开展、灵敏度较高 缺点 仅对中重度地贫提示有意义 特异性差，无法提示何种型别的地贫，且需要和缺铁性贫血鉴别。
11、定位 地贫初筛手段 血细胞分析血常规 血常规地贫指标 指标指标 阳性结果阳性结果 意义意义 平均红细胞体积（MCV)82 fl 提示小细胞低色素贫血 平均红细胞血红蛋白含量（MCH）27 pg 提示小细胞低色素贫血 血常规对于小细胞低色素贫血的灵敏度较高，但特异性丌高，缺铁性贫血也是小细胞低色素贫血。血常规中有30%存在缺铁性贫血。存在患者是地中海贫血合并缺铁性贫血。碱性电泳地贫指标 指标指标 阳性结果阳性结果 意义意义 HBA2 2.5%（降低）提示标准-地贫 3.5%（升高）提示-地贫 HBF 升高 提示-地贫戒HPFH 注：遗传性持续性胎儿血红蛋白增高症(Hereditary persi
12、stence of fetal hemoglobin,HPFH)。血红蛋白成分分析综合分析 结合血常规、脆性试验、血红蛋白电泳、镜检血红蛋白H包涵体HPLC（高效液相色谱法）对异常血红蛋白带迚行分析，给出综合报告.原理 优点 缺点 定位 对各型地贫检出率都较高（大于96%）可初步区分地贫型别，同时还可检出异常血红蛋白病，有详细的建议不解释，并提示下一步处理。丌可确诊且丌确定基因型 经济、便捷、最接近诊断的筛查项目 血常规 碱性电泳 通过PCR技术检测出我国常见的17种地贫基因突变和3种常见的地贫基因缺失 原理 优点 缺点 定位 地贫基因分型地中海贫血的最终确诊方法 最终确诊的方法（100%）确
13、定基因型 物价较高 价格比较贵 对少见的基因型丌能确诊，需要结合电泳、血常规综合分析 地中海贫血诊断的“金标准”地中海贫血基因分型指标 地贫类型 检测基因 基因型 意义-地贫-地中海贫血1基因 -SEA 缺失两个基因-地中海贫血2基因 3.7（右侧缺失）4.2（左侧缺失）缺失一个基因-地贫 17个基因位点 XXX位点基因突变 纯合子、杂合子 结果为：未检测到缺失或突变 提示患者没有常见的提示患者没有常见的17种种-地贫基因突变、地贫基因突变、3种最常见的种最常见的-地贫基因缺失以及地贫基因缺失以及3个个最常见的最常见的-地贫基因突变位点。单并不排除存在其他类型的缺失和突变。地贫基因突变位点。单
14、并不排除存在其他类型的缺失和突变。提示为中、重度提示为中、重度-地贫地贫 结果提示：基因突变，高度怀疑结果提示：基因突变，高度怀疑*位点突变基因纯合位点突变基因纯合子子 结果为：基因缺失，结果为：基因缺失，-地贫地贫1 1基因杂合子基因杂合子 -/建议配偶进行地贫检测，若携带基因相同，则进行地贫的建议配偶进行地贫检测，若携带基因相同，则进行地贫的产前检测。产前检测。提示标准型提示标准型-地贫携带者地贫携带者 提示提示HbH病病 结果为：结果为：1、基因缺失，、基因缺失，-地贫地贫1基因杂合子（基因杂合子（-/）和基因）和基因 缺失（缺失（3.7型），型），-地贫地贫2基因杂合子（基因杂合子（-
15、/）；）；2、基因缺失、基因缺失,-地贫地贫1基因杂合子（基因杂合子（-/）和基因缺失）和基因缺失 （4.2型），型），-地贫地贫2基因杂合子（基因杂合子（-/）。）。-地贫携带地贫携带 结果为：基因突变，结果为：基因突变，*位点突变基因杂合子。位点突变基因杂合子。HbA23.5%地贫表型 阳性 缺失型地贫基因诊断；突变型地贫RDB 确诊高风险夫妇 孕早期绒毛、中期羊水、晚期脐带血做胎儿基因诊断 DNA测序 （）（）血红蛋白分析 随访 VARIANT-II MCV 80fl 血细胞自动分析仪 地贫表型 阳性 17种 地贫基 因突变RDB （）HbA22.5%（）地贫筛查流程地贫筛查流程 项目名
16、称项目名称 检测方法检测方法 样本样本/样样本量本量 保存稳定性保存稳定性 标准收标准收费费(￥)室温室温 冷藏冷藏 冷冻冷冻 血红蛋白成份分析（红细胞孵育脆性试血红蛋白成份分析（红细胞孵育脆性试验验MDSTMDST、MCVMCV、RDWRDW、RBCRBC、HGBHGB、HbAHbA、HbFHbF、HbA2HbA2、血红蛋白、血红蛋白H H包涵体、异常血包涵体、异常血红蛋白带）红蛋白带）电泳电泳法高效法高效液液相色谱（相色谱（HPLCHPLC）抗凝全抗凝全血血 3 3-5 5ml ml（EDTAEDTA抗抗凝）凝）8h8h 7 7天天 禁止禁止 134 134 G G-6 6-P P-D D缺陷筛查缺陷筛查+红细胞孵育渗透脆性红细胞孵育渗透脆性试验试验 （地贫初筛）（地贫初筛）比色法比色法 抗凝全抗凝全血血3.03.0ml ml (EDTA(EDTA抗抗凝凝)8h8h 1 1天天 禁止禁止 35.535.5 地贫基因分型全套地贫基因分型全套 基因诊断基因诊断 抗凝全抗凝全血血 2.0ml2.0ml（1 1：9 9枸橼酸枸橼酸钠抗钠抗凝）凝）3 3天天 7 7天天 禁止禁止 36836