1、第十章第十章 新型释药技术新型释药技术与原理与原理 延缓与控制释药延缓与控制释药 透皮吸收释药透皮吸收释药 透黏膜释药透黏膜释药 定位与靶向释药定位与靶向释药 脉冲式给药脉冲式给药 自调式给药自调式给药 自乳化释药自乳化释药 第一节第一节 延缓与控制释药延缓与控制释药 缓释制剂缓释制剂:用药后能在较长时间内持续释放用药后能在较长时间内持续释放药物，长效作用的制剂。一级速率。药物，长效作用的制剂。一级速率。控释制剂：药物在预定时间内以可控速率释控释制剂：药物在预定时间内以可控速率释放，血药浓度长时间恒定维持在有效浓度放，血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。零级或接近零级速率。范围内的制
2、剂。零级或接近零级速率。特点特点 普通给药系统相比普通给药系统相比，具有以下具有以下 优点：优点：减少给药次数减少给药次数，对半衰期短或需频繁给药对半衰期短或需频繁给药的药物的药物，可改善了病人的顺应性；可改善了病人的顺应性；血药浓度平稳血药浓度平稳，减少减少“峰谷峰谷”现象；现象；降低毒副作用降低毒副作用，提高疗效；提高疗效；较好的发挥药物治疗效果；较好的发挥药物治疗效果；按要求定时按要求定时、定位释药定位释药。局限性：局限性：价格昂贵；价格昂贵；易产生体内药物蓄积；易产生体内药物蓄积；降低了随机调节剂量的可行性；降低了随机调节剂量的可行性；受胃肠转运时间的限制受胃肠转运时间的限制，在体内吸
3、收不在体内吸收不完全完全，生物利用度低生物利用度低。分类分类 按释药方式：一级释药制剂按释药方式：一级释药制剂、零级释药制剂零级释药制剂、自调自调式控释给药系统式控释给药系统、脉冲式释放系统；脉冲式释放系统；按直接供用的药剂形式：胶囊剂按直接供用的药剂形式：胶囊剂、片剂片剂、丸剂丸剂、乳乳剂剂、注射剂等；注射剂等；按给药途径：口服缓控释给药系统按给药途径：口服缓控释给药系统、透皮缓控释给透皮缓控释给药系统药系统、植入缓控释给药系统植入缓控释给药系统、注射缓控释给药系注射缓控释给药系统等；统等；还可以按释药机理还可以按释药机理:骨架型缓控释制剂骨架型缓控释制剂、膜控型缓膜控型缓控释制剂控释制剂、
4、渗透泵型缓控释制剂等渗透泵型缓控释制剂等。第二节第二节 透皮吸收释药透皮吸收释药 一、概一、概 述述 1 1含义与特点含义与特点 经皮治疗系统经皮治疗系统(transdermal therapeutic system，TTS)或称经皮给药系统或称经皮给药系统 (transdermal drug delivery system，TDDS)，是具有，是具有黏性的含药贴片，皮肤给药后，药物进入皮肤层或体黏性的含药贴片，皮肤给药后，药物进入皮肤层或体循环。循环。局部治疗、全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部局部治疗、全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给镇痛的治疗
5、及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。药方式。常用的剂型为贴剂常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。涂剂和气雾剂等。我国传统的膏药是世界上最早出现的透皮吸收制剂，我国传统的膏药是世界上最早出现的透皮吸收制剂，但现代的透皮吸收制剂在制作方法、基质和疗效等但现代的透皮吸收制剂在制作方法、基质和疗效等方面与传统的膏药已有很大的区别。方面与传统的膏药已有很大的区别。优点：优点：可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；活；可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减
6、少胃肠给药的副作用；肠给药的副作用；延长有效作用时间，减少用药次数；延长有效作用时间，减少用药次数；通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。TDDS 的局限性的局限性 药物起效慢，一般给药后几小时才能起效；药物起效慢，一般给药后几小时才能起效；多数药物不能达到有效治疗浓度；多数药物不能达到有效治疗浓度；一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成不宜设计成TTS；某些制剂的生产工艺和条件较复杂。某些制剂的生产工艺和条件较复杂。2
7、2分类组成及材料分类组成及材料 按处方组成及制备工艺：储库型、骨架型及混合型。按处方组成及制备工艺：储库型、骨架型及混合型。贮库型指药物被控释膜包裹成贮库，控制药物释放；贮库型指药物被控释膜包裹成贮库，控制药物释放；骨架型指药物分散于聚合物骨架中，由骨架控制药物骨架型指药物分散于聚合物骨架中，由骨架控制药物释放。释放。根据能量驱动，又分为被动释药和主动转运型。根据能量驱动，又分为被动释药和主动转运型。按基质的不同又分为贴剂与巴布剂按基质的不同又分为贴剂与巴布剂，贴剂常用压敏，贴剂常用压敏基质，而巴布剂则采用水溶性高分子材料作载药基质。基质，而巴布剂则采用水溶性高分子材料作载药基质。二、释药机制
8、二、释药机制 1.1.膜控型药物的透皮吸收膜控型药物的透皮吸收 膜介导经皮给药系统。膜介导经皮给药系统。膜材料：乙烯一醋酸乙烯共聚物膜材料：乙烯一醋酸乙烯共聚物 (ethylene vinyl acetate，EVA)，微孔聚乙烯，微孔聚乙烯 。特点：药物溶液或混悬液为储库，包封在渗透膜特点：药物溶液或混悬液为储库，包封在渗透膜中，胶黏剂均匀分布在控释膜和防黏层之间。中，胶黏剂均匀分布在控释膜和防黏层之间。2.2.骨架型药物的透皮吸收骨架型药物的透皮吸收 药物混合在黏性基质或胶黏剂药物混合在黏性基质或胶黏剂(drug inadhesive，DIA)形成的一类经皮给药系统。形成的一类经皮给药系统
9、。胶黏剂层既作为皮肤黏附剂，又可成为药物储库和胶黏剂层既作为皮肤黏附剂，又可成为药物储库和释药限速层。释药限速层。3.3.能量驱使药物的透皮吸收能量驱使药物的透皮吸收 通过化学能、热能、电能、声能等促进药物释放和通过化学能、热能、电能、声能等促进药物释放和透皮吸收透皮吸收 (1)化学能化学能：即药物的即药物的热力学活性，药物分子的自由能。热力学活性，药物分子的自由能。超饱和超饱和态态药物和药物和透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂药物的热力学活性，促药物的热力学活性，促进药物的被动扩散。进药物的被动扩散。(2)热能：热能：加热，其能量形式可用来设计主动扩散的经皮给药加热，其能量形式可用来设计主动扩散的
10、经皮给药系统。系统。(3)电能：电能：1)离子导入离子导入(ion to phoresis)：利用电场将离子型药物：利用电场将离子型药物经电极定位导入皮肤。经电极定位导入皮肤。2)电致孔法：采用瞬时高电压脉冲电场持续时间（电致孔法：采用瞬时高电压脉冲电场持续时间（104 103 s)，细胞膜等脂质双层形成暂时可逆的，细胞膜等脂质双层形成暂时可逆的亲水性孔道，增强渗透性。亲水性孔道，增强渗透性。(4)声能：声能：将超声用于促进药物透皮吸收的方法称为超将超声用于促进药物透皮吸收的方法称为超声导入法声导入法(sonophorersis)，多采用频率在，多采用频率在10kHz和和15MHz以上的超声波
11、。以上的超声波。三、经皮给药系统的基础剂型和透皮促进剂三、经皮给药系统的基础剂型和透皮促进剂 1.1.经皮给药系统的基础剂型经皮给药系统的基础剂型 给药面积不应超过给药面积不应超过50cm2贴剂，剂量小。贴剂，剂量小。凝胶、软膏剂、喷雾剂、乳剂和脂质体制剂面积扩大。凝胶、软膏剂、喷雾剂、乳剂和脂质体制剂面积扩大。(1)磷脂体：以脂质为基础设计的新剂型如卵磷脂囊、脂质体、微磷脂体：以脂质为基础设计的新剂型如卵磷脂囊、脂质体、微乳、固态脂质纳米粒、传递体等。乳、固态脂质纳米粒、传递体等。(2)固态脂质纳米粒固态脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle，SLN)：以脂肪油为：以脂
12、肪油为基质，外包磷脂，粒径基质，外包磷脂，粒径200nm的微球的微球/微粒。靶部位，可将药物微粒。靶部位，可将药物传输到皮肤的特定区域。传输到皮肤的特定区域。2.2.透皮促进剂透皮促进剂 皮肤的基本生理结构皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮称表皮(epidermis)药物在皮肤内的转移药物在皮肤内的转移 透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。转移
13、到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。经皮吸收促进剂经皮吸收促进剂(penetration enhancers)是指能够是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。质。理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。间长。常用常用经皮吸收促进剂：
14、经皮吸收促进剂：表面活性剂，二甲基亚砜表面活性剂，二甲基亚砜(DMSO)，氮酮类化合物，醇类化合物，其他吸收，氮酮类化合物，醇类化合物，其他吸收促进剂促进剂 四、经皮给药系统的制备要素四、经皮给药系统的制备要素 基本要求：药物渗透性调节、皮肤黏性的建立和保持。基本要求：药物渗透性调节、皮肤黏性的建立和保持。(1)压敏胶：压敏胶：应根据每一类型的不同亚型选择合适的压应根据每一类型的不同亚型选择合适的压敏胶。丙烯酸酯类压敏胶、聚异丁烯类树脂。敏胶。丙烯酸酯类压敏胶、聚异丁烯类树脂。(2)赋形剂：赋形剂：改善系统的性质。注意赋形剂与其他组分改善系统的性质。注意赋形剂与其他组分的相容性。的相容性。(3
15、)黏性、耐受性和渗透性的平衡：黏性、耐受性和渗透性的平衡：良好的疗效，提高良好的疗效，提高病人的长期顺应性，必须保持黏性、耐受性和渗透性病人的长期顺应性，必须保持黏性、耐受性和渗透性三因素的平衡。三因素的平衡。第三节第三节 透黏膜释药透黏膜释药 一、概一、概 述述 1 1含义与特点含义与特点 药物通过与生物黏膜表面紧密接触而通过该处药物通过与生物黏膜表面紧密接触而通过该处上皮细胞。给药系统经黏膜的药物传输称为透黏膜上皮细胞。给药系统经黏膜的药物传输称为透黏膜释药。释药。作用部位：口腔、鼻腔、眼、消化道、阴道及直作用部位：口腔、鼻腔、眼、消化道、阴道及直肠。肠。即可局部作用，又可全身作用。即可局
16、部作用，又可全身作用。特点：血药浓度平稳、作用时间长、应用方便，特点：血药浓度平稳、作用时间长、应用方便，剂量小、生物利用度高及作用时间快剂量小、生物利用度高及作用时间快 许多药用聚合物具有黏膜黏附特性，如：纤维许多药用聚合物具有黏膜黏附特性，如：纤维素衍生物素衍生物(MC、HPC、CMC等等)或聚丙烯酸类似物或聚丙烯酸类似物(卡波姆或聚卡波非卡波姆或聚卡波非)、多糖、多糖(polysaccharide)、透明、透明质酸质酸(hyaluronic acid)和壳聚糖和壳聚糖(chitosan)。卡波姆卡波姆(carbopol，CP)最常用的强黏附力生物最常用的强黏附力生物黏附剂。白色细粉状、吸湿性。水中成低黏度酸性黏附剂。白色细粉状、吸湿性。水中成低黏度酸性溶液，碱中和后为澄清的黏稠凝胶，其增黏效果稳溶液，碱中和后为澄清的黏稠凝胶，其增黏效果稳定，比天然树脂纯度高而耐老化，黏性受定，比天然树脂纯度高而耐老化，黏性受T影响小，影响小，不受微生物影响。不受微生物影响。2 2各类黏膜给药系统的释药特点各类黏膜给药系统的释药特点 (1)胃肠道黏膜给药系统：胃肠道黏膜给药系统：药物与适宜载体制成