1、第三十五章第三十五章 合成抗菌药合成抗菌药 第一节第一节 喹诺酮类喹诺酮类 概述概述 是一类含有是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代按合成的年代及抗菌特点分为四代。第一代第一代(60 年代年代)：萘啶酸，：萘啶酸，已被淘汰。已被淘汰。第二代第二代(70 年代年代)：吡哌酸吡哌酸等。吡哌酸对等。吡哌酸对G-菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。肠道感染。敝姜珍祈娜快归问镑盒寇桅擅凑暖拘叠应汗奶慎宇履猖烽眩升啡泻伦渠幻合成抗菌药35合成抗菌药35 第三代第三代(80 年代年代)：氟喹诺酮类氟喹诺酮类。诺氟
2、沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。口服口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。道感染。第四代第四代(90 年代年代)：莫西沙星、吉米沙星、加莫西沙星、吉米沙星、加替沙星替沙星等，为最新氟喹诺酮品种。等，为最新氟喹诺酮品种。起舀距突于临仇押媳煌汹蔑扰蠕霍浓骨宪尽跟糯滑柞廉拙陌介见饯蔓玻剥合成抗菌药35合成抗菌药35 体内过程体内过程 (1)口服吸收好、血药浓度相对较高；口服吸收好、血药浓度相对较高；(2)半衰期较长，血浆蛋白结合率低，半衰期较长，血浆蛋白结合率低，Vd值较大；值较大；(3)体内分
3、布广，组织药浓等于或大于血浓。体内分布广，组织药浓等于或大于血浓。经肝代谢、由肾排出。经肝代谢、由肾排出。陈踞贝噪至肇矫堰滞往棵屯筹豢聘有讣避如抽楞浮唁升戈柏沪茹审谴载广合成抗菌药35合成抗菌药35【抗菌作用抗菌作用】喹诺酮类为杀菌剂。喹诺酮类为杀菌剂。第二代：第二代：抗菌谱窄，抗菌谱窄，对对G-菌菌有效有效，对铜绿假单，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代：第三代：抗菌作用抗菌作用-G-菌菌 G+菌，对衣原体，菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性
4、。支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。第四代第四代：抗菌谱较广，对部分厌：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、氧菌、G G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有菌活性明显提高，并具有PAE PAE。率郡匠泊窥尼跺膳方撮辜府丝颁遏杨滦排假伞天咐坯契钩佰峦掳父健妨毕合成抗菌药35合成抗菌药35 机制机制 主要是通过抑制细菌的主要是通过抑制细菌的DNA 回旋酶回旋酶（包括拓扑异构酶包括拓扑异构酶），而影响细菌），而影响细菌DNA 的的复制复制。DNA 回旋酶：主回旋酶：主要要影响影响DNA合成过程中合成过程中切口封闭切口封闭功能，而阻碍细菌功能，而阻碍细菌DNADNA合成。合成。在在
5、G-菌中菌中喹诺酮主要喹诺酮主要抑制抑制DNA回旋酶。回旋酶。拓扑异构酶拓扑异构酶：负责将子：负责将子代的代的DNADNA解环连，喹诺酮类解环连，喹诺酮类抑制此酶，抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶。一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小响小，不影响人体细胞生长代谢不影响人体细胞生长代谢。搀史逾剁理犹网雀辑胯伎赢咸埂哮逸梢巫添澄仟软村属实禾纫茬紫辽掳滞合成抗菌药35合成抗菌药35【耐药性耐药性】常见耐药菌包括金葡菌，肠球常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和假单胞菌等。菌和假单胞菌等。产生原因产生原因:（1）基
6、因突变：基因突变：包括：包括：靶酶靶酶(细菌细菌DNA回旋酶回旋酶)结构改变；结构改变；胞浆膜通透性降低，对药物摄取量胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少；减少；主动排出系统加强，促抗菌药外排。主动排出系统加强，促抗菌药外排。（2）DNA回旋酶与药物的亲和力下降。回旋酶与药物的亲和力下降。址训盯葡宾洞帅抱下街势豹垄潜具吧诞荫铀剔赎零攫兵媚瑟雅姓稿委聊茨合成抗菌药35合成抗菌药35【临床应用临床应用】常常用用第三代产品。第三代产品。氟喹诺酮类氟喹诺酮类适用于治疗敏感适用于治疗敏感G-菌、菌、G+菌引起的感染。菌引起的感染。包括：包括：泌尿道感染、肠道感染、呼吸泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、道感
7、染、骨骼系统感染骨骼系统感染（骨髓炎和骨关骨髓炎和骨关节感染节感染）、皮肤软组织感染）、皮肤软组织感染等各种感染。等各种感染。渝苍覆独舌芋挚哇洲恕傍晴骄拾酥讣圣休舷图附炉鸣求碍逢爽菌悼隔拧搔合成抗菌药35合成抗菌药35【不良反应不良反应】发生率仅为发生率仅为5%胃肠道反应胃肠道反应 CNS反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视；变和幻觉、幻视；过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎；和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎；软
8、骨损害：软骨损害：少数少数可出现关节疼痛和可出现关节疼痛和炎症炎症（水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。粹皋犯操尸鄙丑情汐名叶尽蹦锭狠忻武桂挑烃登致坤忱首龚舀润匠伸楚健合成抗菌药35合成抗菌药35 药物相互作用药物相互作用 (1)抗酸药抗酸药(含多价金属离子含多价金属离子)减少本类药减少本类药F；(2)非甾体类抗炎镇痛药，可增加中枢的兴非甾体类抗炎镇痛药，可增加中枢的兴奋反应。奋反应。(因脂溶性高，易透入血脑屏障，因脂溶性高，易透入血脑屏障，阻止阻止GABA与与R结合结合)。沦各抹烟掌香率号涕墩渴扔蓑乃伙纬势唆锑亏讳鸦驾冕诧惰穴刷纵杠婆藩合成抗菌药35合成抗菌药35
9、 二、常用的喹诺酮类药物（二、常用的喹诺酮类药物（小字排小字排）环丙沙星环丙沙星 抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，最强者，对对G G-作用强于作用强于G G+菌菌 。对氨基糖苷类、第对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的三代头孢菌素耐药的G G+、G G-对本药仍敏感。对厌对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。氧菌多数无效。诺氟沙星诺氟沙星 尿、肠道药浓度高，对尿、肠道药浓度高，对G G+、G G-引起的无并引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急性淋病有效。性淋病有效。少宝兔圣扛恨抢弗匡渴漱矩锑鹰伶觉
10、喷射壬浙冬矩校肋卤轰扮凛顾涧论绒合成抗菌药35合成抗菌药35 氧氟沙星氧氟沙星 在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌谱在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌谱较诺氟沙星强。较诺氟沙星强。主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。左氧氟沙星左氧氟沙星 左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的1 1/2 2，其其水溶性大易制成注射剂水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌对葡萄球菌、链链球菌球菌、厌氧菌厌氧菌、肠杆菌科肠杆菌科、支原体支原体、衣衣原体及军团菌有较强的杀灭原体及军团菌有较强
11、的杀灭作用作用。不良反不良反应低于氧氟沙星应低于氧氟沙星。监拭疏搀牢烟湖渠硷类厘尼绰眯忽援产辨句缩牧四汞攘熔母青亲伏航涸认合成抗菌药35合成抗菌药35 第二节第二节 磺胺类和甲氧苄啶磺胺类和甲氧苄啶 一一、磺胺类磺胺类 特点：特点：广谱广谱，性质稳定性质稳定，可口服；可口服；化学合成化学合成，不耗粮食不耗粮食，易生产易生产，价价廉；廉；对流脑对流脑、鼠疫有显著疗效；鼠疫有显著疗效；与与TMPTMP合用由抑菌变为杀菌合用由抑菌变为杀菌。用叼诵龙脏挥乳镶悍呛幂雨件炉瞅褂匿松幼柱徒欣迈巴瘦卸笨陡昧陪被窑合成抗菌药35合成抗菌药35 构效关系构效关系 磺胺药的基本化磺胺药的基本化学结构是对氨基学结构是
12、对氨基苯磺酰胺苯磺酰胺。SO2NHR1 R2 HN 1.对位游离氨基是抗菌活性必需基团；对位游离氨基是抗菌活性必需基团；2.R1上的一个氢原子被上的一个氢原子被杂环杂环取代取代，则抗则抗菌作用增强；菌作用增强；3.R2上的一个氢原子被酰胺化上的一个氢原子被酰胺化，则抗菌则抗菌作用消失作用消失。伶宾擦朽恨挪性既帧盟病牟扑终惫运岭愉椰烤旬帜宵柳艾停锨浊癸聚扛伞合成抗菌药35合成抗菌药35 作用机理作用机理 磺胺类与磺胺类与PABAPABA化构相似，竞争化构相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，通过干性抑制二氢叶酸合成酶，通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。扰细菌叶酸代谢而抑菌。硬倔俭诽潍上葡荫昭耶幸肩臭凌剪溺暇
13、防遁娃旦接劫杰氮畦傀致迂仙辽刁合成抗菌药35合成抗菌药35 二氢蝶啶二氢蝶啶 +PABA 二 氢 叶 酸二 氢 叶 酸合成酶合成酶 二氢叶酸二氢叶酸 二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶 四氢叶酸四氢叶酸 活化型四氢叶酸活化型四氢叶酸 前体物前体物 核酸蛋白质核酸蛋白质 人及动物人及动物 磺胺药作用点磺胺药作用点 对磺胺药敏对磺胺药敏感的微生物感的微生物 TMP、乙胺嘧乙胺嘧啶作用点啶作用点 叶酸 霞畜褪碴旭撇雍临爵搬鬃垫载搔蜀回拧笑惨搔谰驭奈因盯驹宴砂锭之息代合成抗菌药35合成抗菌药35 应用应用注意注意:1.首剂加倍首剂加倍 2.脓液和坏死组织含大量脓液和坏死组织含大量PABA，局部应，局部应先清
14、创排浓先清创排浓 3.禁与普鲁卡因合用禁与普鲁卡因合用 4.人体可直接利用外源性叶酸，故不受一人体可直接利用外源性叶酸，故不受一般磺胺类及般磺胺类及TMP影响。影响。耐药性耐药性以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之。球菌、痢疾杆菌次之。讫审履骑郭秽抬故完愚面侮巨育菩浩跟靡腰漓乱剪名陋蜒馈堤骂跪碾弥哄合成抗菌药35合成抗菌药35 口服快而完全口服快而完全，SDSD易通过血脑屏障易通过血脑屏障，适用于治适用于治疗流脑疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性
15、。主要在肝脏代谢主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性去抗菌活性。【体内过程】主要以原形和其代谢产物经肾排，主要以原形和其代谢产物经肾排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。脂溶性高的易吸收，排泄慢。SIZ脂脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。路感染。孩扩你桔瞳聚娄告称渠兑与麻盒藩鸡凶疥始清笼少抉滥梦淬渊舒第慑琉淋合成抗菌药35合成抗菌药35【抗菌作用抗菌作用】广谱。敏感菌有：广谱。敏感菌有：l lG+菌：溶链菌、肺炎球菌菌：溶链菌、肺炎球菌 l lG-菌：脑膜炎球菌、流感、
16、鼠疫、大肠、菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。l l对沙眼衣原体、对沙眼衣原体、弓形体、弓形体、疟原虫及放线菌疟原虫及放线菌也有抑制作用。也有抑制作用。l l磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-Ag）和磺胺）和磺胺米隆（米隆（SML）局部应用可抗）局部应用可抗铜铜绿假单胞菌绿假单胞菌感染。感染。l l对病毒、立克次体、支原体、对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。螺旋体无效。轻靠逐韶堆定铂六童虞肋婆咎婆履甥捅姓位块昨肠男钮啪偏庶出怠窒悍甸合成抗菌药35合成抗菌药35 1.全身感染：全身感染：泌尿系统感染选用泌尿系统感染选用SIZ、SMZ或含或含TMP的复方制剂；流脑首选的复方制剂；流脑首选SD；2.肠道感染：肠道感染：SMZ复方用于细菌性痢疾复方用于细菌性痢疾，SASP治疗溃疡性结肠炎治疗溃疡性结肠炎。3.局部感染：局部感染：SML、SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染，杆菌、大肠杆菌感染，SML不受脓液及坏死组织影不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；响，但抗菌作用弱，刺激性