1、新药制剂研究的 药理毒理技术要求 程鲁榕程鲁榕 国家食品药品监督管理局药品审评中心 （仅代表个人观点）新药制剂（改变剂型）新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究的药理毒理研究 已有国家药品标准的已有国家药品标准的 制剂的药理毒理研究制剂的药理毒理研究 一、概述一、概述 二、申报资料的基本要求二、申报资料的基本要求 三、应注意的问题三、应注意的问题 主要内容主要内容 新药制剂（改变剂型）新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究的药理毒理研究 一、概述概述 新药制剂新药制剂（改变剂型）（改变剂型）的药理毒理研究的药理毒理研究 概述概述 新药制剂新药制剂（改变剂型）（改变剂型）研究涉及范围研究涉及范围 新药剂
2、型研究的目的新药剂型研究的目的 新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述概述 新药制剂研究涉及范围新药制剂研究涉及范围 新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述：涉及范围概述：涉及范围 新药制剂研究涉及范围新药制剂研究涉及范围 药物以制剂的形式用于临床药物以制剂的形式用于临床 需要制备成相应的剂型需要制备成相应的剂型 制剂的安全、有效与剂型研究密切相关制剂的安全、有效与剂型研究密切相关 新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述概述：涉及范：涉及范围围 所有的新药均涉及制剂所有的新药均涉及制剂
3、本内容侧重改变剂型的新药本内容侧重改变剂型的新药 与新药剂型有关的化学药品分类与新药剂型有关的化学药品分类 新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述概述：涉及范围：涉及范围 注册分类注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。型，但不改变给药途径的制剂。-不要求药理毒理试验不要求药理毒理试验 注意前提条件注意前提条件 注重考虑处方组成、安全范围、工艺注重考虑处方组成、安全范围、工艺 -速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好 为原发厂家）比较单为原发厂家）比较单/多次给药的多次给药的
4、PK 化学药品化学药品 新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述概述：涉及范围：涉及范围 注册分类注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂售的制剂.-通常涉及剂型的改变通常涉及剂型的改变 药效、一般药理、急药效、一般药理、急/长毒给药途径与临床一致。长毒给药途径与临床一致。必要时提供与原途径比较的必要时提供与原途径比较的PK或相关毒理，如局或相关毒理，如局部毒性或长毒（致突、生殖要求文献？）部毒性或长毒（致突、生殖要求文献？）注册分类注册分类3（3）：改变给药途径并已在国外上市销：改变给药途径并已在国外上市销售的制
5、剂售的制剂 药理毒理要求提供文献资料药理毒理要求提供文献资料 注意辅料对药物吸收或局部毒性的影响注意辅料对药物吸收或局部毒性的影响 必要时：必要时：PK或相关毒理研究或相关毒理研究 新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述概述：涉及范围：涉及范围 化学药品化学药品 新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述概述：涉及范围：涉及范围 与新药剂型有关的生物制品分类与新药剂型有关的生物制品分类 新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述概述：涉及范围：涉及范围 生物制品生物制品 注册分类注册分类12：国
6、内外尚未上市销售制品：国内外尚未上市销售制品的由非注射途径改为注射途径给药，或局的由非注射途径改为注射途径给药，或局部改为全身给药的制品部改为全身给药的制品 要求全套资料要求全套资料 新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述概述：涉及范围：涉及范围 生物制品生物制品 注册分类注册分类13：改变已上市销售制品的剂型，但不改变给药途径：改变已上市销售制品的剂型，但不改变给药途径 的生物制品。的生物制品。-提供药理毒理提供药理毒理-除三致试验、免疫毒性除三致试验、免疫毒性 根据剂型改变特点及药学和临床情况综合考虑，选择相应根据剂型改变特点及药学和临床情况综合考虑，选
7、择相应 试验。申请免做某些项目，应提出充分的理由。试验。申请免做某些项目，应提出充分的理由。下列情况可考虑减免药理毒理研究资料：下列情况可考虑减免药理毒理研究资料：（1）药学符合要求、有临床安全依据且途径不变；）药学符合要求、有临床安全依据且途径不变；（2）不改变原剂型临床使用方法、剂量的粉针剂、小水针剂间）不改变原剂型临床使用方法、剂量的粉针剂、小水针剂间 互变互变-仅提供局部耐受性；仅提供局部耐受性；（3）速、缓、控释制剂及脂质体等特殊剂型，根据情况）速、缓、控释制剂及脂质体等特殊剂型，根据情况-单次给单次给 药的药的PK比较试验。如充分理由说明安全，可免此研究。比较试验。如充分理由说明安
8、全，可免此研究。新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述概述：涉及范围涉及范围 生物制品生物制品 注册分类注册分类14：改变给药途径的生物制剂。：改变给药途径的生物制剂。如有充分的试验和如有充分的试验和/或文献依据证实与或文献依据证实与改变前的生物制品在体内代谢特征和安改变前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似，可提出减免该类制品所全性方面相似，可提出减免该类制品所要求的某些其他项目。要求的某些其他项目。新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述：涉及范围概述：涉及范围 与新药剂型有关的中药分类与新药剂型有关的中药分类 注册
9、分类注册分类7未在国内上市销售的由中药、天然药未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂”物制成的注射剂”-药效、一般药理、急药效、一般药理、急/长毒、制剂安全试验长毒、制剂安全试验 -含非法定标准的中药材、天然药物含非法定标准的中药材、天然药物+三致试验三致试验 中药、天然药物注射剂的主要成份应当基本清楚。中药、天然药物注射剂的主要成份应当基本清楚。鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的考虑，对其技术要求另行制定。复杂性的考虑，对其技术要求另行制定。新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述概述：涉及范
10、围涉及范围 中药中药 注册分类注册分类8：改变国内已上市销售药品：改变国内已上市销售药品给药途径给药途径的制剂的制剂 1不同给药途径之间相互改变的制剂；不同给药途径之间相互改变的制剂；2 局部给药改为全身给药的制剂。局部给药改为全身给药的制剂。-药效、急毒、长毒（耐受性试验视情况）药效、急毒、长毒（耐受性试验视情况）-如果毒性明显改变，建议必要时考虑其它试验如果毒性明显改变，建议必要时考虑其它试验 注册分类注册分类9 改变国内已上市销售药品改变国内已上市销售药品剂型剂型的制剂”的制剂”(要求途径不变）要求途径不变）一般不要求药理毒理研究一般不要求药理毒理研究 工艺引起质的改变工艺引起质的改变-
11、比较新制剂和原制剂药效、毒理研究比较新制剂和原制剂药效、毒理研究 改剂型特点？改剂型特点？适应证范围？适应证范围？新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述概述：涉及范围涉及范围 中药中药 缓、控释等剂型研究应当与其普通制剂缓、控释等剂型研究应当与其普通制剂进行释放特点的生物学方面比较进行释放特点的生物学方面比较 原则上应注意中药的多样性、复杂性原则上应注意中药的多样性、复杂性 需结合品种特点进行必要研究。需结合品种特点进行必要研究。申请减免应充分说明理由。申请减免应充分说明理由。新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述概述:涉
12、及范围涉及范围 中药中药 新药剂型研究的目的新药剂型研究的目的 改变药物本身的特性改变药物本身的特性 增加理化稳定性增加理化稳定性 增加药物的表面积和溶解度增加药物的表面积和溶解度 加快溶出速度或改善药物的代谢特征加快溶出速度或改善药物的代谢特征 提高疗效提高疗效 延长延长t1/2、维持有效血浓、提高生物利用度、维持有效血浓、提高生物利用度 增加对靶组织或系统的定向选择性、滞留性、提高疗效增加对靶组织或系统的定向选择性、滞留性、提高疗效 减低毒性减低毒性 降低剂量、控制峰浓度和降低剂量、控制峰浓度和/或组织浓度或组织浓度 减轻对靶组织或器官的剌激性减轻对靶组织或器官的剌激性 提高顺应性提高顺应
13、性 便于给药便于给药-给药次数、种类和漏药率给药次数、种类和漏药率 便于服用便于服用-矫味、体积矫味、体积 新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述概述 研究目的研究目的 剂型研究目的剂型研究目的 已有国家药品标准的已有国家药品标准的 制剂的药理毒理研究制剂的药理毒理研究 注册分类注册分类6：已有国家药品标准：已有国家药品标准的原料药或者制剂。的原料药或者制剂。一般不要求提供药理毒理资料一般不要求提供药理毒理资料 局部用药局部用药-耐受性试验耐受性试验 必要时必要时-局部吸收试验局部吸收试验 已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究已有国家药品标准的制剂的药理毒理
14、研究-涉及范围涉及范围 化学药品化学药品 已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究 -涉及范围涉及范围 生物制品生物制品 注册分类注册分类15：已有国家药品标准的生物制品。：已有国家药品标准的生物制品。试验：药效、一般药理、长毒试验：药效、一般药理、长毒 文献：急毒、文献：急毒、PK、免疫毒性、局部安全性、免疫毒性、局部安全性 由于生物制品的多样性和复杂性，在涉及具由于生物制品的多样性和复杂性，在涉及具体品种时，应结合生物制品自身的特点，参体品种时，应结合生物制品自身的特点，参照相应的指导原则，从科学、合理的角度进照相应的指导原则，从科学、合理的角度进行研究，以
15、满足对药品评价的要求。行研究，以满足对药品评价的要求。注册分类注册分类11、“已有国家标准的中成药、“已有国家标准的中成药或天然药物制剂”是指我国已批准上市或天然药物制剂”是指我国已批准上市销售的中药或天然药物制剂的注册申请。销售的中药或天然药物制剂的注册申请。已有国家标准的中成药和天然药物制剂已有国家标准的中成药和天然药物制剂的注册申请，质量标准应当有所提高，的注册申请，质量标准应当有所提高，按试行标准管理，具体办法另行制定。按试行标准管理，具体办法另行制定。一般不要求提供药理毒理试验一般不要求提供药理毒理试验 已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究 -涉及
16、范围涉及范围 中药中药 仿制注射剂仿制注射剂-安全性试验，包括过敏（列安全性试验，包括过敏（列入稳定考察内容）、溶血、刺激性试验等入稳定考察内容）、溶血、刺激性试验等 已有国家标准的注射剂，如未曾按已有国家标准的注射剂，如未曾按新药新药审批办法审批办法药品注册管理办法药品注册管理办法进行评进行评价和审批，建议根据适应证、疗程等考虑价和审批，建议根据适应证、疗程等考虑一般药理、急毒、长毒研究。一般药理、急毒、长毒研究。应提供已有国家标准品种的安全、有效性应提供已有国家标准品种的安全、有效性文献综述、国家药品不良反应监测中心检文献综述、国家药品不良反应监测中心检索报告。根据索报告。根据ADRADR进行相应安全性研究。进行相应安全性研究。已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究 -涉及范围涉及范围 中药中药 二、申报资料的基本要求二、申报资料的基本要求 可能涉及的申报项目可能涉及的申报项目 试验设计要点试验设计要点 主要试验要求主要试验要求 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 可能涉及的申报项目可能涉及的申报项目 16、