1、新药药效学研究的思路和方法新药药效学研究的思路和方法 徐徐 凌凌 云云 20092009-1212-0404 2 主要内容主要内容 新药申报中药理毒理研究内容及要求 药效学研究的一般原则和要求 药效学实验要考虑的问题 常用的参考书目 3 新药研究的三个阶段和审评尺度新药研究的三个阶段和审评尺度 安全性安全性 有效性有效性 质量可控性质量可控性 药学研究药学研究 药理毒理研究药理毒理研究 临床研究临床研究 4 新药研究的法律法规及指导原则新药研究的法律法规及指导原则 中华人民共和国药品管理法（江泽民主席，2001-2-28)中华人民共和国药品管理法实施条例（朱镕基总理，2002-8-4)药品注册
2、管理办法（局令第28号）（邵明立局长，2007-7-10)指导原则 5 药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第2828号）号）附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求(33项)附件2：化学药品注册分类及申报资料要求(32项)附件3：生物制品注册分类及申报资料要求(18项)附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 附件5：药品再注册申报资料项目 附件6：新药监测期 期限表（说明：除以下情形的新药不设立监测期）6 7 药理毒理研究资料内容药理毒理研究资料内容 药理毒理研究资料综述（中药理毒理研究资料综述（中19/19/化化1616）主要药效学试验资料及文献资料（主要药效学试验资料及
3、文献资料（20/1720/17）一般药理研究的试验资料及文献资料一般药理研究的试验资料及文献资料（21/1821/18）急性毒性试验资料及文献资料急性毒性试验资料及文献资料（22/1922/19）长期毒性试验资料及文献资料（长期毒性试验资料及文献资料（23/2023/20）过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料（文献资料（24/2124/21）8 复方制剂中多种成份药效、毒性
4、、药代动力学相复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料（无互影响的试验资料及文献资料（无/22/22）致突变试验资料及文献资料（致突变试验资料及文献资料（25/2325/23）生殖毒性试验资料及文献资料（生殖毒性试验资料及文献资料（26/2426/24）致癌试验资料及文献资料（致癌试验资料及文献资料（27/2527/25）依赖性试验资料及文献资料（依赖性试验资料及文献资料（23/2623/26）非临床非临床药代动力学试验资料及文献资料（药代动力学试验资料及文献资料（28/2728/27）9 药理毒理研究资料内容药理毒理研究资料内容 药理毒理研究资料综述药理毒理研究资
5、料综述 药理研究资料药理研究资料 主要药效、作用机理研究、药代动力主要药效、作用机理研究、药代动力学学 毒理研究资料毒理研究资料 一般药理、急毒、长毒、局部毒性、一般药理、急毒、长毒、局部毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性遗传毒性、生殖毒性、致癌性 10 化学药品注册分类化学药品注册分类 1 1、未在国内外上市销售的药品（分未在国内外上市销售的药品（分6 6个亚个亚类）。类）。2 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的改变给药途径尚未在国内外上市销售的制剂制剂。3 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（分售的药品（分4 4个亚类）。个亚类）。11 4
6、4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。的原料药及其制剂。5 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。改变给药途径的制剂。6 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。12 新药申报对药理毒理研究资料的要求新药申报对药理毒理研究资料的要求 不同注册分类的药物所要求提供的药理毒不同注册分类的药物所要求提供的药理毒理研究资料的内容是不同的。（化药分理研究资料的内容是不同的。（化药分类，中药分类）类
7、，中药分类）例：例：雷公藤内酯微乳凝胶雷公藤内酯微乳凝胶 化药化药1.61.6类类 HES130/0.4HES130/0.4氯化钠注射液氯化钠注射液 化药化药3.13.1 蛋白琥珀酸铁原料药蛋白琥珀酸铁原料药 化药化药3.13.1 蛋白琥珀酸铁口服液蛋白琥珀酸铁口服液 化药类化药类 立题和文献调研非常重要立题和文献调研非常重要 13 化药注册分类及申报资料项目要求化药注册分类及申报资料项目要求 资料分类资料分类 资料资料 项目项目 注册分类及资料项目注册分类及资料项目 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 化学化学 药品药品 药理药理 毒理毒理 研究研究 资料资料 1616 +171
8、7 +*16*16 *18*18 -1818 +*16*16 *18*18 -1919 +*16*16 *18*18 -2020 +*16*16 *18*18 -2121 *19*19 *19*19 *19*19 *19*19 *19*19 *19*19 2222 *13*13 -2323 +-2424 +-2525 *8*8 -*8*8 *8*8 -2626 *9*9 -2727 +*20*20 *20*20 +*20*20 -14 化药注册分类与第化药注册分类与第17号资料号资料 注册分类注册分类，必须提供。，必须提供。注册分类注册分类2 2，必须提供。所采用的给药途径应当与，必须提供。所
9、采用的给药途径应当与临床拟用途径一致。临床拟用途径一致。注册分类注册分类，可用文献资料代替试验资料。，可用文献资料代替试验资料。注册分类注册分类，提供与已上市销售药物比较的主要药，提供与已上市销售药物比较的主要药效学试验资料。如果改变已上市销售盐类药物的酸效学试验资料。如果改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素）而制成的药物已在国外根、碱基（或者金属元素）而制成的药物已在国外上市销售，则按注册分类上市销售，则按注册分类3 3的申报资料要求办理。的申报资料要求办理。（如双氯酚酸钠片（如双氯酚酸钠片 双氯酚酸钾片）双氯酚酸钾片）注册分类、注册分类、，可免此号资料。，可免此号资料。15 1
10、6 药效学研究的一般原则药效学研究的一般原则 随机（randomization）对照（control）重复（replication）17 随机原则随机原则 完全随机化法 配对随机法：先将动物按性别、体重、窝别或其他因素加以配对。区组随机法：将全部动物按性别、体重、及其他条件分成若干组。如实验需要分两个组 18 区组随机法区组随机法 04入A组，59入B组，则查随机数字表 A：8例；B：12例 将最后4个原来都属B组的数字，按单数入A组，偶数入B组的原则，这样A、B两组都有10例动物。随机数 0 5 2 7 8 4 2 7 4 1 6 8 3 8 5 1 5 6 9 6 分组 A B A B B
11、 A A B A A B B A B B A B B B B 19 对照原则对照原则 没有比较就没有区别。没有比较就没有区别。所谓所谓“对照对照”，即设立非处理因素相同、而处理，即设立非处理因素相同、而处理因素与试验组不一样的一组对象。因素与试验组不一样的一组对象。实验组与对照组的实验动物在种属、性别、窝别、实验组与对照组的实验动物在种属、性别、窝别、体重、健康状况等方面要尽可能相同。体重、健康状况等方面要尽可能相同。对照有多种形式。对照有多种形式。20 重复原则重复原则 一是在同样条件能将实验结果重复出来，即具有重现性；（抗肿瘤实验要重复三批动物试验）另一意思是在实验中应有足够的动物数或实验
12、次数，即应具有一定的样本数。21 药效学研究的常用方法药效学研究的常用方法 体内试验法（体内试验法（重现性较体外实验差，但接近人重现性较体外实验差，但接近人体情况，是药物有效性必须评价的内容。体情况，是药物有效性必须评价的内容。）体外试验法体外试验法 血清药理学：血清药理学：将受试药物经口给与动物后，取其将受试药物经口给与动物后，取其血清作为药源加入体外反应系统中研究其药理作血清作为药源加入体外反应系统中研究其药理作用。该方法的干扰因素太多，其用。该方法的干扰因素太多，其应用的可靠性存应用的可靠性存在争议。在争议。新药药效学试验以体内实验为主，体外实新药药效学试验以体内实验为主，体外实验为辅。
13、验为辅。22 药效学研究的常用给药方法药效学研究的常用给药方法 预防性给药预防性给药 治疗性给药（常用）治疗性给药（常用）防治结合的给药方式防治结合的给药方式 23 新药药效学研究的要求（）新药药效学研究的要求（）证实主要治疗作用及较重要的其他治疗作用。证实主要治疗作用及较重要的其他治疗作用。主要的药效作用要明确，并力求反映量效和（或）主要的药效作用要明确，并力求反映量效和（或）时效关系。时效关系。药效学实验要尽量反映受试药物的特点（包括作用药效学实验要尽量反映受试药物的特点（包括作用强度、作用时间、作用特点等）。强度、作用时间、作用特点等）。创新药或类别高的中药的药效学研究要尽可能揭示创新药
14、或类别高的中药的药效学研究要尽可能揭示药物的作用机制。药物的作用机制。24 新药药效学研究的要求（）新药药效学研究的要求（）体内、体外实验方法相结合；以体内实验为主。体内、体外实验方法相结合；以体内实验为主。分清主次，突出重点。主要作用设项，每分清主次，突出重点。主要作用设项，每项选做种实验方法。其他作用（辅助疗效）项选做种实验方法。其他作用（辅助疗效）酌情做项，每项选做种实验方法。酌情做项，每项选做种实验方法。宜选用种以上动物进行药效试验；每一方面宜选用种以上动物进行药效试验；每一方面药理作用要选用种动物模型或细胞模型来药理作用要选用种动物模型或细胞模型来做。做。25 新药药效学研究的要求（
15、）新药药效学研究的要求（）局部用药发挥全身作用的，尽可能进行体内透皮局部用药发挥全身作用的，尽可能进行体内透皮吸收试验，以了解药物吸收程度及速度等，有助吸收试验，以了解药物吸收程度及速度等，有助于评价药效。于评价药效。中药材新的药用部位，以人工方法动物体内的制中药材新的药用部位，以人工方法动物体内的制取物和引种（养殖药材）的药效学试验，均应与取物和引种（养殖药材）的药效学试验，均应与原药材进行对比试验。原药材进行对比试验。以中药疗效为主的中药或化药复方制剂，需做复以中药疗效为主的中药或化药复方制剂，需做复方制剂及组方中的中药部分、化药部分三者在药方制剂及组方中的中药部分、化药部分三者在药效毒理
16、方面的对比试验，也叫效毒理方面的对比试验，也叫拆方研究拆方研究 26 新药药效学研究的要求（新药药效学研究的要求（4 4）中药及其复方要从多方面反映新药的药效中药及其复方要从多方面反映新药的药效（如抗肿瘤中药：抗癌、扶正、增效、减（如抗肿瘤中药：抗癌、扶正、增效、减毒等）。毒等）。有时药效不够明显或仅见作用趋势，统计有时药效不够明显或仅见作用趋势，统计学处理无显著差异，应如实上报作为参考，学处理无显著差异，应如实上报作为参考，但仅适用于辅助疗效。但仅适用于辅助疗效。传统中药的药效学研究要在中医药理论指传统中药的药效学研究要在中医药理论指导下，按照疾病的中医症候造模。导下，按照疾病的中医症候造模。27 主要药效学试验资料及文献资料主要药效学试验资料及文献资料 （中20/化17）内容内容 体外药效学试验体外药效学试验 体内药效学试验体内药效学试验 作用机制研究作用机制研究 原则原则 先体外，后体内；先重要，后次要先体外，后体内；先重要，后次要 试验方案依据、条件简介试验方案依据、条件简介 试验结果、分析、评价试验结果、分析、评价 28 主要药效学资料最终评价主要药效学资料最终评价 评述体外