1、新证据下晚期结直肠癌 整体治疗策略探讨 整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS 贝伐珠单抗4 中位OS 时间(月)BSC 5-FU 30 20 10 0 伊立替康1 卡培他滨2 奥沙利铂3 西妥昔单抗5,6 1980s 1990 2000s 2010 帕尼单抗7 阿柏西普8 瑞戈非尼9*1.Cunningham,et al.Lancet 1998;2.Van Cutsem,et al.BJC 2004;3.Rothenberg,et al.JCO 2003 4.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Cunningham,et al.NEJM 2004;6.Van Cuts
2、em,et al.NEJM 2009 7.Van Cutsem,et al.JCO 2007;8.Van Cutsem,et al,JCO 2012;9.Grothey,Van Cutsem,et al.Lancet 2012 整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物 5-FU/LV/卡培他滨 奥沙利铂/伊立替康 贝伐珠单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗 阿柏西普 充分运用 合理布局 整体 治疗策略 二线治疗 三线及以后治疗 一线治疗 瑞戈非尼 mCRC患者整体布局之一线治疗选择 ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素 毒性 灵活性 生活质量/患者偏好 社会经济因素 一线治疗 患者特征 治疗特
3、征 肿瘤特征 年龄 体力状态 器官功能 合并症 临床表现/肿瘤负荷/肿瘤部位 RAS突变状态 BRAF突变状态 患者特征丌同患者给予丌同治疗强度 三药治疗 靶向 诱导+维持 双药治疗 靶向 持续治疗 诱导+维持 单药治疗 靶向 治疗强度 患者特征 一线治疗 患者特征 治疗特征 肿瘤特征 肿瘤特征丌同RAS基因状态丌同治疗选择 准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRAS RAS检测 EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 13 59 61 117 146 EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 13 59 61 117 146 KRAS NRAS
4、 丌同分子分型指导丌同靶向药物选择 RAS WT 47%RAS MT 46%BRAF MT 7%贝伐珠单抗/西妥昔单抗 31.2m 32m（80405 OS相当）贝伐珠单抗 高强度治疗 Sorich,et al.Ann Oncol 2014 一线治疗 患者特征 治疗特征 肿瘤特征 CRC中的突变状态有预后作用:野生型 RAS MT BRAF MT Sinicrope.2015.以5-Fu为基础的辅助化疗的III期结直肠癌(n=737)0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 12 347 311 265 236 215 197 270 233 187 163 148
5、 140 28 22 18 15 13 13 33 27 26 23 19 19 59 51 46 44 40 39 24 36 48 60 5-yr DFS 率(95%CI)P-值 无BRAFV600E&KRAS,pMMR突变 65.3%(65.3-70.6)REF KRAS,pMMR突变 57.7%(60.3-73-9).0265 BRAFV600E,pMMR突变 49.2%(33.6-72.1).1770 偶发 dMMR 71.0%(56.4-89.1).2940 家族性 dMMR 70.9(60.1-83.6).1857 月，自诊断起 无事件生存,%P-值=.0142 无论进行何种靶向
6、治疗，BRAF突变的mCRC患者的预后都较差 一线研究 靶向药物 全 WT BRAF MT OS 月(n)OS 月(n)COIN1 西妥昔单抗 20.1(n=581)8.8(n=102)OPUS/CRYSTAL2 西妥昔单抗 23.0#(n=730)12.0#(n=70)PRIME3 帕妥木单抗 24.6#(n=446)9.9#(n=53)200501814(二线)帕妥木单抗 17.1#(n=376)5.2#(n=45)AGITG MAX5 贝伐珠单抗 20.8(n=280*)8.6(n=33)TRIBE6,7 贝伐珠单抗 37.6#(n=93)14.9#(n=28)FIRE-38,9 西妥昔
7、单抗 33.1(n=199)12.3(n=23)贝伐珠单抗 25.0(n=201)13.7(n=25)*仅BRAF WT;RAS 和 BRAF WT.#所有治疗组的中位OS.1.Maughan.2011;2.Bokemeyer.2012;3.Douillard.2013;4.Peeters.2014;5.Price.2011;6.Cremolini.2014;7.Loupakis.2015;8.Stintzing.2014;9.Stintzing.2015.9.7 9.5 5.5 12.3 12.0 7.5 0002040608101214ITTRAS-MTBRAF-MT月月 PFS 亚组分析
8、亚组分析 25.8 23.9 10.7 29.8 27.3 19.0 05101520253035ITTRAS-MTBRAF-MT月月 OS 亚组分析亚组分析 FOLFOXIRI+Bevacizumab的强化方案可以部分改善 BRAF MT mCRC的丌良预后 1.Cremolini.2014;2.Loupakis.2015.一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗 vs FOLFIRI+贝伐珠单抗的III期临床研究 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的获益不BRAF 或 RAS突变状态无关 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能为BRAF MT mCRC患者带来最长OS的机会 FOLFIRI+贝伐珠单抗贝
9、伐珠单抗 HR=0.77 n=508 HR=0.78 n=236 HR=0.57 n=28 HR=0.80 n=508 HR=0.88 n=236 HR=0.54 n=28 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 ESMO 和 NCCN对于BRAF MT患者的推荐 1.Van Cutsem.2014;2.NCCN Guidelines.2015.ESMO 认为1“BRAF突变患者丌能从单独的抗-EGFR抗体或者其联合细胞毒药物方案获益的证据正在丌断累积”“患者可能从更强化的治疗方案中获益,例如FOLFOXIRI/bev能使这部分预后较差的人群获益增大”NCCN认为2“V600E BRAF 突
10、变的患者的预后更差.目前没有足够的数据来指导在BRAF V600E突变患者的一线治疗中在化疗方案的基础上联合抗-EGFR药物的治疗。有限的可用数据表明当一线治疗进展后抗-EGFR单克隆抗体在V600E突变的患者中仍没有抗肿瘤活性。”更低（上升）女性 发病率 更高（下降）男性 高TNM 分期 肿瘤更大 更多粘液型 表现 低TNM 分期 肿瘤更小 MUTYH-相关性息肉 遗传学 家族性腺瘤息肉病 更多活性免疫细胞促进免疫原性 免疫学 免疫活性降低，促进耐受性 CIMP/MSI/BRAF阳性肿瘤占多数 分子通路 染色体丌稳定性肿瘤占多数 更差 生存率 更佳 右半结肠 左半结肠 肿瘤特征丌同肿瘤部位生
11、物学特征丌同 回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章 BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型;MSI,微卫星丌稳定性;TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;1.Lee GH,et al.Eur J Surg Oncol 2015;41:300308 右半40%左半60%一线治疗 患者特征 治疗特征 肿瘤特征(K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗优于西妥昔单抗，OS获益显著 1,Heinemann V,et al.Presented at:ASCO.2014(abstr 3600
12、).2,Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 3504 3,Houts A,et al.Poster.ASCO GI.2016(abstr 550)22.7 24.2 28.3 16.1 16.7 14.1 051015202530BevCetFIRE-3(RAS WT)1 CALGB 80405(KRAS WT)2 RWD(KRAS WT)3 36 31.4 38.7 28 0510152025303540(K)RAS WT左半结肠癌：两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势 无p值 P=0.01(K)RAS WT 左半 单纯化疗中位OS 20个月左右
13、 3 1,Heinemann V,et al.Presented at:ASCO.2014(abstr 3600).2,Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 3504 3，Wang et al.Chinese Journal of Cancer(2015)34:24 药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征 FIRE3 1 CALGB 80405 2 80405研究显示在左半结肠中：KRAS WT左半结肠mCRC西妥昔单抗较贝伐珠单抗OS获益近5个月，而PFS获益有限（12.4mo vs 11.2mo）右侧（R）定义为盲肠至结肠肝曲 左侧（L）定义为结
14、肠脾曲至直肠 横位（T）定义为结肠肝曲至脾曲 P=0.01 HR=0.82 36mo n=356 31.4mo n=376 是否不后续治疗、治疗顺序有关？Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 3504 2017版版NCCN重大更新：重大更新：左右半结肠癌之争，终入指南左右半结肠癌之争，终入指南 治疗特征 方案毒性 灵活性 生活质量 患者偏好 社会经济因素 治疗特征 Published online 2016 Jan 14.转移性结直肠癌维持治疗中国与家共识 治疗特征维持治疗得到各大指南一致推荐 2015 ESMO Guideline 一线治疗 患者特征 治疗特征
15、 肿瘤特征 贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线PFS 4.5个月 4.5个月 4.5个月 6个月 4.5个月 5.2个月 5.9个月 6.5个月 6.2个月 8.5个月 MACRODREAMSTOP and GOAIO 0207CAIRO 3PFS：9.7个月 PFS：10.4个月 PFS：11.0个月 PFS：12.2个月 PFS：13.0个月 一线治疗 患者特征 治疗特征 肿瘤特征 OS亚组分析 维持治疗组 观察组 亚组 事件/N 事件/N HR(95%CI)对诱导治疗的反应 CR/PR 141/182 156/184 0.77(0.57 1.04)SD 88/96 83/95 1.03(
16、0.69 1.53)分组 异时性转移 48/59 72/88 1.06(0.65 1.73)同时性转移/原发灶未切 108/123 93/107 1.03(0.72 1.49)同时性转移/原发灶切除 73/96 74/84 0.50(0.33 0.77)总体结果 229/278 239/279 0.85(0.71 1.02)亚组分析在99%CI,总体在95%CI 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Hazard ratio 维持治疗组 更优 观察组 更优 贝伐珠单抗维持治疗的优势人群CAIRO3 CAPOX-B维持治疗后PFS(%)0 20 40 60 80 100 0 12 24 36 48 60 ALL WT PFS2 ANY MT 观察 维持 观察 维持 8.8(7.6-12.3)14.0(10.1-18.1)8.9(7.1-11.4)12.0(10.1-13.7)校正HR(95%,Cl)维持 vs.观察 ALL WT ANY MT 0.53(0.36-0.79)P 0.62(0.47-0.81)0.54 时间(月)中位至事件发生时间(月，95%,Cl)OS(%)0 20 40