1、1 NAC与与pCR 西安西安交通大学第二附属医院肿瘤科 刁岩 7 16 0 10 20 30 40 50 60 18 30 31 50.Grade 12 Cortazar NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP CTNeoBC 2 Grade 3 No Tras Yes Tras HER2+HR+No Tras Yes Tras HER2+HR-34 HR+TRIPLE NEG 不同分子分型乳腺癌的PCR率 新辅助治疗优选人群 von Minckwitz G,et al.J Clin Oncol.2012;30:1796-1804.获得获得pCRpCR的的HER
2、2HER2阳性阳性(非非LuminalLuminal型型)和和TNBCTNBC患者可显示非常优异的生存预后患者可显示非常优异的生存预后 新辅助治疗优选人群:HER2+/TNBC Cortazar P,et al.Lancet.2014;384:16472 在在TNBCTNBC亚组和使用曲妥珠单抗的亚组和使用曲妥珠单抗的HER2HER2阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，pCRpCR与长与长期预后关系最为密切期预后关系最为密切 分子亚型决定pCR的唯一因素 Gentile LF,et al.Ann Surg Oncol,2017 Gunter Von Minckwitz
3、et al.Lancet Oncol.2014 Jun;15(7):747-56 Odd ratio:1.94(1.24-3.04)Gunter Von Minckwitz et al.Lancet Oncol.2014 Jun;15(7):747-56 增加卡铂提高TNBC患者的DFS和OS 经过中位时间47.3个月的随访，接受PMCb治疗的TNBC患者较接受PM治疗患者有更显著的DFS和OS获益 P=0.0224 HR PMCb vs PM=0.5695%CI 0.34-0.93 P=0.0244 0 12 24 36 48 60 DFS(月)PM N=157 PMCb N=158 0 2
4、0 40 60 80 100 无病生存患者比例(%)TNBC P=0.1060 HR PMCb vs PM=0.6095%CI 0.32-1.12 P=0.1099 0 12 24 36 48 60 OS(月)PM N=157 PMCb N=158 0 20 40 60 80 100 生存率(%)TNBC Untch M,et al.ESMO 2017.Abstract 163PD.Sikov WM,et al.J Clin Oncol.2015 Jan 1;33(1):13-21.N=212 N=221 N=218 N=215 Sikov WM,et al.J Clin Oncol.2015
5、 Jan 1;33(1):13-21.研究结果（EFS）0 1 3 4 6 时间(年)2 5 不含卡铂(n=218)，3年=71%卡铂(n=225)3年=76%HR=0.84(0.58-1.22),p=0.36 EFS 1.0 0.8 0.4 0.0 0.2 0.6 SABCS15-S2-05 Published February 2016 卡铂 vs.不含卡铂 1.0 0.8 0.4 0.0 0.2 0.6 0 1 3 4 6 2 5 不含卡铂(n=218)，3年=85%卡铂(n=225)，3年=81%HR=1.15(0.74-1.79),p=0.53 OS 时间(年)研究结果（OS）尽管C
6、ALGB 40603中pCR明显增高，但是含卡铂新辅助方案未能延长TNBC的OS SABCS15-S2-05 Published February 2016 NeoALTTONeoALTTO：新辅助曲妥珠单抗联合：新辅助曲妥珠单抗联合拉帕替尼拉帕替尼IIIIII期期开放标签多中心开放标签多中心研究研究 Baselga J,et al.Lancet 2012;6736(11):61847-61853.HER2阳性 EBC患者(n=450)未化疗和 原发肿瘤 2 cm LVEF 50%手术 拉帕替尼(1000mg/d 直至T治疗时降为750mg/d)曲妥珠单抗 F E C x 3 6+12 周 5
7、2周的抗HER2治疗 9 周 34 周 方案修改：联合治疗组紫杉醇治疗期间部分患者为了减少腹泻的发生将拉帕替尼的剂量由1000mg降为750mg 拉帕替尼(1500mg/d)紫杉醇 紫杉醇 曲妥珠单抗 紫杉醇 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗 拉帕替尼(1000mg/d)拉帕替尼(1500mg/d)紫杉醇 80mg/m2;FEC,500mg/m2 5-氟尿嘧啶,75 mg/m2 曲妥珠单抗 4 mg/kg 初始，后2mg/kg 每周;拉帕替尼 750-1500mg 每日 主要研究终点：pCR(定义为手术时乳腺内未发现浸润癌)次要研究终点：客观缓解率,安全性,病理阴性淋巴结状态,保乳转化率,DFS和OS
8、曲妥珠单抗曲妥珠单抗+拉帕替尼组显著提高拉帕替尼组显著提高pCRpCR率率 Baselga J,et al.Lancet 2012;6736(11):61847-61853.*排除15例淋巴结无法评估的患者 L=拉帕替尼;H=曲妥珠单抗 ypT0/is ypT0/isypN0*p=0.13 p=0.0007 p=0.34 p=0.0001 患者(%)患者(%)n=154 n=149 n=152 n=150 n=145 n=145 0 10 20 30 40 50 60 L H L+H 24.7 29.5 51.3 0 10 20 30 40 50 60 L H L+H 20.0 27.6 46
9、.8 NeoALTTO长期生存：各治疗组EFS/OS无差异 EFS OS Azambuja ED，et al.Lancet.2014 拉帕替尼联合曲妥珠单抗与紫杉醇治疗也提高了pCR率，但没有转化为无事件生存和总生存获益 16 NeoSphereNeoSphere 研究研究:生存结果生存结果 Gianni L,Pienkowski T,Im Y-H,et al.5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced,inflammatory,or early-stag
10、e HER2-positive breast cancer(NeoSphere):a multicentre,open-label,phase 2 randomised trial published online ahead of print May 11,2016.Lancet Oncol.doi:10.1016/S1470-2045(16)00163-7.Pts With pCR,n(%)Trastuzumab,Docetaxel(n=107)Pertuzumab,Trastuzumab,Docetaxel (n=107)Pertuzumab,Trastuzumab(n=107)Pert
11、uzumab,Docetaxel (n=96)5年年PFS率率 81%86%73%73%HR 0.69 5年年DFS率率 81%84%80%75%相比于NeoShpere，拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双靶向治疗(NeoALTTO研究)也达到了很大的pCR提高（46.8%vs 27.6%），但是最终EFS/OS未有显著性差异，因此拉帕替尼未能获得新辅助适应症 GeparQuinto:曲妥珠单抗对比拉帕替尼联合化疗用于HER2早期乳腺癌新辅助化疗III期临床研究 Untch M,et al.SABCS 2010.Abstr S3-1 Untch M,et al.Lancet Oncol.2012 Fe
12、b;13(2):135-44 HER2阳性 原发乳腺癌患者(IHC 3+或FISH+)n=620 Doc R Doc*EC 粗针穿刺 E;表柔比星 90 mg/m T:曲妥珠单抗 6(8)mg/kg C:环磷酰胺 600 mg/m L:1000-1250 mg/d p.o.Doc:多西它赛 100 mg/m*+G-CSF(每3周为一个周期)EC 手术 (最后一剂后d21-d35)曲妥珠单抗(T)拉帕替尼(L)T 治疗6月 T 治疗12月 主要终点：pCR（ypT0/ypN0）pCR率（ypT0/ypN0）Untch M,et al.Lancet Oncol.2012 Feb;13(2):135
13、-44 30.3 22.7 0 10 20 30 40 50 EC-D+T(N=307)EC-D+L(N=308)患者获得pCR(%)P=0.04*pCR 定义为中心实验室报告审核乳腺&淋巴结无侵袭性/非侵袭性残留 蒽环、紫杉类药物+曲妥珠单抗组较拉帕替尼组获得显著更高的pCR率 pCR,病理完全缓解 EC,表阿霉素+环磷酰胺 D,多西他赛 L,拉帕替尼 T,曲妥珠单抗 中位55个月：DFS及OS在两组间无显著差异（拉帕替尼组接受了18个月抗HER2治疗）Presented By Michael Untch at 2015 ESMO Annual Meeting ECH-TH 60/307事件
14、 ECH-TL 63/308事件 +删失 Log P=0.8079 +删失 Log P=0.8079 ECH-TH 33/307事件 ECH-TL 25/308事件 NSABP B-18/B-27：术前与术后化疗远期生存相似 B-18 16年随访 术前或术后AC方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似 B-27 8年随访 术前或术后AC-T方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似 新辅助 vs 辅助 研究 新辅助疗法 局部复发率 辅助疗法 局部复发率 权重 风险比 乳腺癌保乳手术 Lithuania 2%6%2.98 0.33 ECTO 2.1%3.4%9.74
15、 0.63 EORTC 17.2%18.2%17.08 0.95 NSABP 10.7%7.6%35.78 1.41 合计 8.6%7.0%65.50 1.13 异质性检验 P=0.26,I2=24.5%合并效应量检验 Z=0.74,P=0.46 乳房切除术 ECTO 1.3%2.1%5.02 0.63 Japan 10%12%2.65 0.83 EORTC 9.7%8.9%20.42 1.08 Bordeaux 16.3%8.8%6.32 1.85 合计 7.4%5.0%34.41 1.14 异质性检验 P=0.55,I2=0%合并效应量检验 Z=0.58,P=0.56 总计 8.2%5.9
16、%100 1.13 异质性检验 P=0.53,I2=0%合并效应量检验 Z=0.94,P=0.35 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 J.S.D.Mieog et al.,British Journal of Surgery 2007;94:1189200.有利于新辅助治疗 有利于辅助治疗 相对风险（固定效应模型）局部复发无差异 新辅助 vs 辅助 Avril/Mauriac Danforth Makris NSABP B18 Scholl/broet Semiglazov Van der Hage 总计（RR=0.99,95%CI=0.91-1.07）Meta分析：疾病进展、远处转移率无显著差异 Avril/Mauriac Danforth Gazet Makris NSABP B18 Scholl/broet Semiglazov 总计（RR=0.94,95%CI=0.83-1.06）0.2 0.4 0.6 0.8 1 2 4 风险比（95%CI）Davide M et al.,J Natl Cancer Inst 2005;97:18894.远处转移率 有利于新辅助治疗