1、P在食管癌中的研究进展在食管癌中的研究进展 外科学 熊海科 P53是一种肿瘤抑制基因 通过调节DNA修复、调控细胞周期、抑制血管生成及诱导细胞凋亡等机制，在机体组织细胞的生长、发育和分化过程中起着重要作用。2023/2/23 2 食管癌是中国消化系统常见恶性肿瘤之一，占所有恶性肿瘤的2。全世界每年约有22万人死于食道癌，我国是食道癌高发区，因食道癌死亡者仅次于胃癌居第二位*，2023/2/23*：中华人民共和国卫生部.2009中国卫生统计年鉴.2009.254.3 食管癌是有多基因变异、多通道调节、多因素相互作用的复杂过程。中国是食管癌的高发区，其死亡率在恶性肿瘤中位居第四，鳞癌是中国食管癌的
2、主要类型。传统的检查和治疗方法尚不能令人满意，目前众多学者致力于研究癌基因、抑癌基因与食管癌发生发展的相关性。2023/2/23 4 病 因 食道癌在我国有明显的地理聚集现象，高发病率及高病死率地区相当集中。其发病率在河北、河南、江苏、山西、陕西、安徽、湖北、四川、福建等省在各种肿瘤中高居首位，其中河南省病死率最高,主要与以下因素有关：、长期吸烟和饮烈性酒，长期吃热烫食物，食物过硬而咀嚼不细等。2、致癌物质：像亚硝胺类化合物、霉菌等。、遗传因素。食管癌具有比较显著的家庭聚集现象，高发地区连续三代或三代以上出现食管癌患者的家庭屡见不鲜。4、癌前病变及其他疾病因素如慢性食管炎症、食管上皮增生、食管
3、粘膜损伤、食管憩室、食管溃疡、食管白斑、食管瘢痕狭窄、裂孔疝、贲门失弛缓症等。、营养和微量元素膳食中缺乏维生素、蛋白质及必需脂肪酸，可以使食管粘膜增生、间变，进一步可引起癌变。国外以东南亚，智利，巴西，南非等地为高发区。北美，欧洲、大洋洲发病率较低。我国发病率最高为河南省，此外，江苏、山西、河北、福建、陕西、安徽、湖北、山东、广东均为高发区。临床表现 食管癌的早期症状食管癌的早期症状 1.咽下梗噎感。2.胸骨后和剑突下疼痛 3.食物滞留感染和异物感。4.咽喉部干燥和紧缩感。晚期症状 1进行性咽下困难 2.食物反应 常在咽下困难加重时出现，反流量不大，内含食物与粘液，也可含血液与脓液。3.其他症
4、状 当癌肿压迫喉返神经可致声音嘶哑;侵犯膈神经可引起呃逆或膈神经麻痹;压迫气管或支气管可出现气急和干咳;侵蚀主动脉则可产生致命性出血。并发食管-气管或食管-支气管瘘或癌肿位于食管上段时，吞咽液体时常可产生颈交感神经麻痹征群。病 理 食管癌的病变部位，我国各地报告不一，但均以中段最多（），下段次之（），上段最少（）。在我院例中，中段者占，下段者占，上段者占。组织学分型 （）鳞状细胞癌：最多见。（）腺癌：较少见，又可分为单纯腺癌、腺鳞癌、粘液表皮样癌和腺样囊性癌。（）未分化癌：较少见，但恶性程度高。2023/2/23 10 鳞状细胞癌级 鳞状细胞癌级 中分化管状腺癌 低分化管状腺癌 上消化道钡餐造
5、影 早期食管癌X线征象：病变区粘膜皱襞增粗、迂曲、紊乱和中断，在中断的粘膜皱襞病灶中可出现小充盈缺损，直径0.5cm2.0cm。食管壁局限柔软度或舒张度减低，背脊通过减慢或出现痉挛现象 早期食管癌早期食管癌 中晚期食管癌X线征象 髓质型：管腔不规则狭窄，腔内不规则充盈缺损 蕈伞型：突入腔内的结节样充盈缺损，肿物可有龛影，粘膜破坏 溃疡型：一侧管壁龛影，粘膜破坏，管腔狭窄不明显 缩窄型：中心性狭窄，僵硬，粘膜破坏不明显，上方食管扩张存钡 粘膜下型：管腔内有较大充盈缺损，管腔略扩张 食管癌CT征象 有意义的阳性体征 气管、支气管可能侵犯：CT见气管、支气管受挤移位，其后壁受压凸向管腔，与食管之间的
6、脂肪层消失不可辨认 心包与主动脉可能受侵：心包及主动脉于病变食管壁间的脂肪平面消失而肿瘤部位上下端之脂肪层面尚存在时，或食管病变与主动脉圆周交接之角90 纵隔及腹腔淋巴结转移：肿大淋巴结直径1cm 肝转移 食管脱落细胞学食管脱落细胞学检查检查 高发区进行大面积普查的最切实可行的办法，总的阳性检出率为90%左右 治 疗 食管癌早期的治疗应该是应该采用手术、放化疗、中医药治疗相结合的综合治疗方式，中晚期就要采用中医保守治疗 一、手术治疗一、手术治疗 1.大型手术治疗:外科手术是治疗早期食管癌的首选方法。2.小型手术治疗：一般临床建议晚期患者（几乎不能下咽的患者）进行放支架 二、放射治疗二、放射治疗
7、 食管癌放射治疗的适应症较宽，除了食管穿孔形成食管瘘，远处转移，明显恶液质，严重的心、肺、肝等疾病外，均可行放射治疗 三、中医药治疗三、中医药治疗 中医认为，食道癌病机之根本为阳气虚弱，机体功能下降，主强治疗宜温阳益气，扶助正气，提高机体功能，所以治疗主方要体现这一中医治疗原则。新项治疗方法 1 电化学介入+粒子植入技术。是通过电极的消融作用，直接杀灭肿瘤细胞，使肿瘤迅速缩小，几十分钟即可打通食管腔。2内镜治疗 3生物治疗 A细胞因子治疗：目前应用于肿瘤治疗取得较好效果的细胞因于主要有白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因于等。B基因治疗：将正常基因导入造血干细胞或其他组织细胞，以纠正其特定的遗传性缺
8、陷，从而达到治疗目的的方法 C靶向药物治疗：靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。食道癌的三级预防 一级预防：病因预防：避免水源污染，减少水中亚硝胺及有害物质，调整饮食习惯，不吃过热食物，不食粗糙过硬食物，防霉去毒;少饮高度列性酒，不吸烟。发病学预防：应用预防药物，积极治疗食管上皮增生，处理癌前病变，如食管炎、息肉、憩室等。二级预防：早期发现，早期诊断和早期治疗。出现“四感”症状之一者，应及时找有经验的专科医生诊治，或建议定期做胃镜
9、检查或放射科检查。三级预防：尽理提高食管癌病人的治愈率，生存率和生存质量，注重康复，姑息和止痛治疗。对病人提供规范化诊治方案，进行生理、心理、营养和康复方面的指导。做好临床终翔，提高晚期病人的生存质量。1 P53基因概述基因概述 1.1 P53位于人类染色体17p13上，由11个外显子和10个内含子组成，编码393个氨基酸，长约1620bp。p53参与细胞增殖和分化过程，可使细胞周期阻滞于G1/G2期，从而调节和诱导细胞凋亡，起到抑癌基因的作用；1.2 其表达产物为P53蛋白，可抑制有DNA损伤和染色体畸变的细胞发生分裂，从而阻止畸变传递给子细胞。2023/2/23 22 2 P53基因基因分
10、型分型 2.1 野生型野生型（mtp53）mtp53是一种促癌基因，它失去了对细胞异常增殖的抑制作用，可促进细胞异常增殖，最终可使细胞全部表型出现恶性化。2.2突变型突变型（mtp53）Wtp53参与细胞周期的调控，可使细胞阻滞于G1/S期，在抑制肿瘤增殖过程中起着重要作用，2023/2/23 23 因此因此 检测检测P53是食管鳞癌早期诊是食管鳞癌早期诊断断、治疗及评估预后的重要途径。治疗及评估预后的重要途径。P53在正常细胞中的含量极微，而在癌细胞中却高达正常细胞的100倍。P53基因突变缺失是导致食管鳞癌的重要原因，2023/2/23 24 3 P53表达表达在食管癌中的调节在食管癌中的
11、调节机制机制 3.1 蛋白可使细胞周期阻滞于G1-S期，使受损的染色体或DNA有时间得到修复。如染色体或DNA受损严重，P53可诱导细胞凋亡机制来清除受损细胞*。2023/2/23*:黄俊辉,蒋义贵.P53蛋白在食管癌中的表达和临床意义.中国实用医药,2010，5：49-50.25 3 P53表达在食管癌中的调节机制表达在食管癌中的调节机制 3.2 P53基因具有抑制肿瘤转移及肿瘤血管再生的功能*2023/2/23*:贾春平.抑癌基因p 53与肿瘤 研 究 的 最 新 进 展.生命科 学,2008,20:450-453.26 4 P53表达表达与食管癌与食管癌诊断诊断 4.1 传统方法通过检测
12、外周血癌胚抗原（CEA、糖抗原199（CA199）、糖抗原125（CA125）、细胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）表达量的改变作为食管癌的诊断标志，但其特异性和敏感性不高，不能作为临床诊断的金指标。2023/2/23 27 4 P53表达与食管癌诊断表达与食管癌诊断 4.2 P53基因在食管鳞癌组织中的表量比正常食管组织平均高8倍*。2023/2/23*:Chava S,Mohan V,Shetty P J,et al.Immunohistochemical evaluation of P 53,FHIT and IGF2 gene expression in esophageal ca
13、ncer.dis Esophagus,2012,25:81-87.28 4 P53表达与食管癌诊断表达与食管癌诊断 4.3 P53的表达量与病情严重程度呈正相关*，2023/2/23*：Fagundes rb,mello CR,Tollens P,et al.P53 protein in esophageal mucosa of individuals at high riskof squamous cell carcinoma of the esophagus.Dis Escphagus,2001,14:185-190.29 4 P53表达与食管癌诊断表达与食管癌诊断 4.4 肿瘤细胞坏死时
14、mtp53蛋白释放入血，有助于临床上食管鳞癌的早期诊断*。2023/2/23*:陆楷,王文敬.p53蛋白在食管癌诊断中的应用.现代医学仪器与应用,2008,20:18-20.30 5 P53表达表达与食管癌与食管癌治疗治疗 5.1 手术结合放射治疗、化学治疗是目前临床 治疗食管癌的主要方法。wtp53可选择性增强对DNA损伤制剂及5-FU的敏感性。2023/2/23 31 5 P53表达与食管癌治疗表达与食管癌治疗 5.2 wtp53基因可通过断细胞周期、影响修复能力、促进与其他基因的相互作用及在放射线诱导下引起细胞凋亡，可增加肿瘤对射线的敏感性*。2023/2/23*:王承红.P53基因在肿
15、瘤放疗中的研究进展.医学学综述，2010.16:205-207.32 6 P53是是把双刃剑把双刃剑 6.1 P53蛋白过表达可诱导多药耐药*2023/2/23*:崔玖洁,李苏宜.食管癌化疗敏感性预测及预后分子靶点研究进展.癌症进展,2010,8:143-147.33 6 P53是是把双刃剑把双刃剑 6.2 wtp53具有调节细胞增殖和凋亡的双重作用。在放射治疗、化学治疗下，如DNA不能修复为正常状态，则P53将诱导细胞凋亡，并可增加治疗的敏感性；对mtp53而言，伴随P53突变的蛋白P-糖原蛋 白（P-gp）使肿瘤细胞获得多药耐受表型，这 是对放射治疗、化学治疗不敏感的重要原因之一。2023/2/23 34 7 p53阳性表达与食管癌预后阳性表达与食管癌预后 p53过度表达可使食管鳞癌细胞的染色体更加稳定，使肿瘤细胞处于永生状态，瘤细胞更易侵润组织和血管，且易发生转移，导致肿瘤的病理分期较晚、预后较差。2023/2/23 35 2023/2/23 36 谢谢！