1、复翊妇产科杂志2 0 1 7 年2 月第3 3 卷第2 期J o u r n a lo f P r a c t i c a lO b s t e t r i c sa n dC y n 口c o l o g y2 0 1 7F e b V 0 1 3 3，N o 2HP V 感染与HP V 疫苗专题讨论8 1 文章编号：1 0 0 3 6 9 4 6(2 0 1 7)0 2 0 0 8 1 0 3H P V 感染现状及在宫颈癌和癌前病变筛查中的意义魏丽惠(北京大学人民医院，北京1 0 0 0 4 4)中图分类号：R 7 3 7 3 3文献标志码：B宫颈癌仍然是严重威胁女性健康的生殖道肿瘤。随着
2、诺贝尔奖获得者z u rH a u s e n 教授发现高危型人乳头瘤病毒(H P V)感染与宫颈癌发病密切相关以来，近十余年来人们越来越多地关注H P V 感染现状；H P V感染与官颈病变和宫颈癌的相关性；H P V 检测是否可以作为筛查方法，何为筛查的最佳方案。本文就以下问题进行讨论。1 宫颈H P V 感染的特点目前已知宫颈的鳞一柱交接部是官颈癌的好发部位。多数学者认为在该部位，由于柱状上皮薄弱，不成熟，或宫颈上皮表面有微小损伤，游离的H P V 病毒颗粒能够进入上皮基底层并与微小伤口处的基底层角化细胞结合。由于可以逃避宿主的免疫识别，H P V 进入到基底细胞内，立即启动病毒复制。一
3、些被宿主免疫系统快速清除后不能被检测到H P V；另一些活跃型H P V(通常是高危型别)在感染后开始于宿主染色体内合成D N A，并自我复制，由游离型变为整合状态。宫颈上皮层处的损伤和修复进一步刺激基底细胞分裂和血管的增生，可能会加速病毒的复制，开始出现细胞在形态学上的变化，逐渐成为不典型增生，在此变化中H P V E 6、E 7 起着关键的作用。H P V 感染后，有可能会发生3 种临床转归：大多数感染可能处于永久性的潜伏状态，即E 6、E 7 存在于宫颈上皮内，成为隐匿感染；或者只出现短暂细胞学变化，不出现细胞形态学的变化，而且临床常用的方法也不能检测到H P V。病变进展，出现与H P
4、 V 相关的低度宫颈病变或阴道病变，可以通过细胞学或H P V 检测到这种变化。此类病变大多数可能会自发转归或者不变。很小部分进展为高级别病变，这类患者中，高危型H P V 感染长期存在。因此，在临床官颈癌筛查中关注的是有可能变为高级别或已变为宫颈高级别病变的患者。由于月经、性生活和分娩以及常见多发的生殖道炎症等均可引起官颈上皮微小损伤，故在宫颈鳞柱交接部，较阴道、外阴、肛周、肛门以及口腔更易受到H P V 感染，发生病变也比这些部位更多。2H P V 在不同人群中的感染现状M o s c i c k i(2 0 0 4 年)研究发现，2 5 3 5 岁人群中H P V 持续感染导致官颈上皮内
5、瘤变(C I N)的风险最大，随后会下降。3 0 岁前的年轻女性最易被H P V感染，5 0 以上年轻女性在初次性生活后被H P V 感染，但可以通过自身免疫系统迅速被清除；5 0 的被感染者6 个月内被清除，9 0 2 3 年内可以被清除。因此，在年轻女性中，宫颈高级别病变很少见，高危型H P V 感染后，仅有2 5 青少年女性发展为低度鳞状上皮内病变(L S I L)，而9 0 均可以自然消退，只有3 发展为高度鳞状上皮内病变(H S I L)。中老年女性感染后发生C I NI I I 较青少年女性多。丹麦一项研究(K j a e r，2 0 1 0 年)对于细胞学阴性，H P V 阳性的
6、人群随访观察l o 年，初次筛查时年轻妇女为2 2 2 3 岁，老年妇女为4 0 5 0 岁。随访1 0 年后两组发生的C I N l I 以上病变分别为1 3 6、2 1 2，并发现H P V 感染型别以1 6、1 8、3 1、3 3 亚型为主。C I N l I 中超过1 2 会进展为浸润性癌，因此对于已确诊为C I NI I I 的患者要给予积极治疗。新西兰的一项研究中(M c C r e d i e，2 0 0 8年)，最初诊断为C I N l I 妇女，未接受治疗者中3 0 年后5 0 患者进展为浸润性宫颈癌。万方数据8 2 实用妇产科杂志2 0 1 7 年2 月第3 3 卷第2 期
7、J o u r n a lo fP r a c t i c a lO b s t e t r i c sa n dG y n e c o l o g y2 0 1 7F e b 堕!竺2我国人群流行病学资料(乔友林，2 0 0 9 年)显示我国高危型H P V 感染率约1 5，农村为1 4 6，城市1 3 8。与国外不同的是，我国女性高危型H P V 感染在3 0 岁前后呈双峰状，即3 0 岁前出现高危型H P V 感染高峰，3 0 岁后农村女性表现持续感染高峰，城市女性则下降后再升高。广州金域诊断中心。1o 以H P V 分型检测共5 1 3 4 5 例(其中广东占5 5)，结果显示高危型H
8、 P V 感染率2 1 1 2，而4 9 岁前为感染高峰，占5 6 6 2；最常见的高危型H P V 亚型依次为5 2、1 6、5 8亚型，5 0 岁以上组则是1 6 亚型为最常见。在H P V 感染人群中，单一高危H P V 亚型感染者最常见，占总人数的1 8 8 及所有高危型H P V 感染者的7 2 3 3；而多重亚型感染者占总人数的7 1 9 及所有高危型H P V 感染者的2 7 6 7。反映了中国人群H P V 感染特点。在我国官颈癌患者中，一项对2 0 0 4 2 0 0 6 年全国的1 2 4 4 例官颈癌组织标本的研究发现，不同地区的宫颈癌都以感染H P V l 6 和1 8
9、 两种基因型为主，感染率占到8 0 以上。2J，与全球官颈癌患者H P V 感染主要型别相似。上海的一项大样本研究。3o 显示高危型H P V 感染率在官颈炎、C I NI、C I N1 1、C I Nm 以及宫颈鳞癌中分别为4 0 8、7 4 9、7 0 2 和8 3 3，最常见的高危型H P V 型别为1 6、5 8、5 2 型。H P V l 6、5 8型的优势比(o d d sr a t i o s)在宫颈炎和C I NI I、C I N l l I 中分别为2 9 9(9 5 C I1 3 2 4 3 3)和1 5 6(9 5 C I1 1 1 3 2 1)；在宫颈炎和鳞癌中分别为5
10、 6 8(9 5 C I2 3 1 7 8 9 3)和2 3 3(9 5 C I1 4 1 3 8 7)。3H P V 检测作为筛查方法的决策目前在官颈癌筛查中主要应用的方法为细胞学、高危型H P V 检测，以及肉眼筛查，最后经阴道镜检查活检病理学确诊。在筛查中以何种方法为最佳方案，赵方辉等(2 0 1 0 年)汇总了中国人群1 7 年问的各项研究，比较了醋酸染色及碘染色肉眼观察(V I A V I U)、细胞学及H P v 筛查出C I N1 1 及以上病变，其中H P V检测的敏感度9 7 5，细胞学为8 7 9，肉眼筛查仅为5 4 6。提出在我国H P V 检测具有很好的灵敏性和特异度。
11、细胞学的真正价值是特异性高，通过规范的筛查，可以有规律地在更短的时间间隔提供良好的检测。但在我国最大的问题是缺乏细胞学医生。纵观近1 0 余年来，大家最为关注的是H P v 在筛查中的作用。高危型H P V 检测作为初筛具有很高的灵敏度，可以延长筛查问隔，对我国而言，也适宜我国细胞学医师缺乏的现状。但是由于高灵敏度，造成假阳性、阴道镜转诊率高、临床上的过度治疗以及被筛查女性的焦虑。欧盟和美国妇产科医师协会(A C O G)不推荐给易感染H P V 的3 0 岁以下的年轻女性做为初筛。欧盟汇总多项循证医学资料，提出4 种筛查策略J：H P V 分流细胞学检查结果；细胞学分流检测H P v阳性患者
12、；进行细胞学和H P V 的联合筛查；以及细胞学在H P V 检测中作为筛查。研究表明，在3 0 5 0 岁经病理检查证实为C I N l I的患者中，高危型H P V 检测的灵敏度为5 3 8(9 5 c I3 8 2 7 2 3)。在异常细胞学中H P V 检测的灵敏度为5 1 4，假阳性率为1 2 o。用于分流无明确诊断意义的鳞状上皮细胞病变(A S C U S)的灵敏度4 7 5，假阳性率为8 2。在3 0 岁经病理证实为C I N l l I 患者中细胞学A S C U S 的灵敏度为4 9 7(9 5 C I3 2 9 7 1 5)，因此无论是用H P V 分流A S C U S
13、及以上结果，或是对于H P V 阳性者用细胞学进行分流都有一定的局限性。但是这种精准分流可以更准确地诊断癌前病变和早期癌，减少漏诊和假阳性率。在欧洲4 项研究中，以H P v 检查作为初筛发现官颈浸润癌的病例略低于以细胞学初筛的方法，表明在官颈浸润癌的早期检测中，H P V 检测不如细胞学，可能D N A 病毒负载在测试的灵敏度阈值以下。需要注意的是，在应用H P V 作为初筛的方法时，不是所有官颈癌均为H P V 阳性，特别是腺癌，常常为阴性。我国的资料1 显示，来自中国9 个区域7 1 8 例官颈腺癌，7 5(3 3 一1 0 0)H P V 阳性，在H P V 阳性的肿瘤细胞中9 0 是
14、H P V l 6、1 8 和4 5 型。H P V 阳性官颈腺癌患者比H P V 阴性患者平均年轻6 岁，而且临床病理类型表现恶性度低。2 0 4 0 的腺鳞癌和老年患者以及晚期癌为H P V 阴性，可能H P V 不参与患者的致癌作用。尽管H P v 初筛有较高的灵敏度，但要注意增高阴道镜转诊率、引起过度治疗及其对癌特别是腺癌的漏诊率问题。根据H P V 感染特点，注意定期筛查并结合地区特点选用适宜检测方法。参考文献 1 Z e n gZ，Y a n gH，L iZ e ta 1 P r e v a l e n c ea n dg e n o t y p ed i s t r i b u
15、t i o no fH P Vi n f e c t i o ni nC h i n a：A n a l y s i so f5 1 3 4 5H P Vg e n o t y p i n gr e s u l t sf r o mC h i n a SL a r g e s tC A PC e r t i f i e dL a b o r a t o r y J J o u r n a lo fC a n c e r，2 0 1 6，7(9)：1 0 3 7 1 0 4 3 2 C h e nW，Z h a n gX，M o l i j nA，e ta 1 H u m a np a p i
16、l l o m a v i r u st y p e d i s t r i b u t i o ni nc e r v i c a lc a n c e ri nC h i n a：t h ei m p o r t a n c eo fH P V1 6a n d1 8 J C a n c e rC a u s e sC o n t r o l，2 0 0 9，2 0(9)：1 7 0 5 1 7 1 3 3 G uY，M aC，Z o uJ，e ta 1 P r e v a l e n c ec h a r a c t e r i s t i c so fh i g h-r i s kh u m a np a p i l l o m a v i r u s e si nw o m e nl i v i n gi nS h a n g h a iw i t hc e r v i c a lp r e c a n e e r-O U Sl e s i o n sa n dc a n c e r J O n c o t a r g e t，2 0 1 6，7(1 7)：2 4 6 5 6