1、晚期非小细胞肺癌化疗 中南大学湘雅二医院肿瘤科 刘斌 循证医学（evidence-basedmedicine，EBM）又称求证医学、实证医学。1996 年Sackett 将循证医学定义为“自觉的、准确的、公正的根据现有最好的证据来决定对每一个病人的治疗选择”循证医学的关键在于证据，循证医学和 Meta分析 Meta分析 III期临床试验 随机III 期临床试验 II 期临床试验 个例报道 体内/体外试验 I期临床试验 国际公认的大样本随机对照试验结果是证明某种疗法的有效性和安全性最可靠的依据（金标准）（金标准）1995年的一项荟萃分析显示,化疗联合支持治疗给NSCLC患者带来的生存益处大于单纯
2、支持治疗，但化疗的缓解率为10-15%，中位生存仅延长6周。同时奠定了DDP在化疗中的地位。CAP、MAP、MOP、CAO 对于大多数患者的生存期没有明显影响对于大多数患者的生存期没有明显影响 也无助于防止肿瘤的复发、转移也无助于防止肿瘤的复发、转移 NSCLC第一代联合方案第一代联合方案 NSCLC第二代联合方案 NP NVB 25 30mg/m2/d1,d8 IV DDP 80 100mg/m2/d1 VD MVP DDP 30mg/m2/d1 3 VD VDS 2.5 3.5mg/m2/d1,8 IV MMC 6 8mg/m2/d1 IV NIP NVB 25 30mg/m2/d1,d8
3、 IV IFO 1 1.2g/m2/d34 IV DDP 80 100mg/m2/d1 VD 每3 4周重复 有效率 55 66%33 48%38 56%1994-1999FDA批准NVB、PTX、DOC、GEM用于NSCLC治疗，新药方案不支持治疗比较，可延长生存3-4月，接受至少4个周期化疗的中位生存期8-10月，丌接受化疗的4-5月，化疗不未化疗的1年生存率分别是40%比18%（Schiller J,Harrington D,Belani C,et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cel
4、l lung cancer.N Engl J Med 2002;346:92-8）一线治疗最常用的为第三代方案 NP：NVB 25mg/m2 d1,8 DDP 80mg/m2 d1 q21d*4 TP:PTX 135(24h)-175(3h)mg/m2 d1 DDP 75 mg/m2 d1 或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4 GP:GEM 1250 mg/m2 d1,8 DDP 75 mg/m2 d1 或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4 DP:DOC 75 mg/m2 d1 DDP 75 mg/m2 d1 或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4 2007年中国肺癌临床
5、指南 分层分层:病程病程 PS评分评分 体重下降体重下降 脑转移脑转移 泰素泰素 135 mg/m2 d 1 顺铂顺铂 75 mg/m2 d 2 泰素泰素 225 mg/m2 d 1 卡铂卡铂 AUC=6 d 1 泰索帝泰索帝 75 mg/m2 d 1 顺铂顺铂 75 mg/m2 d 1 顺铂顺铂 100 mg/m2 d 1 健择健择 1,000 mg/m2 d 1,8,15 Arm A*q 3 wk Arm D q 3 wk Arm C q 3 wk Arm B q 4 wk*Control Arm ECOG 1594:治疗 IIIB 期or IV 期 NSCLC 病人 Schiller e
6、t al.Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:1a.Abstract 2.随随机机 A B C D 疗效 21.3%17.3%21%15.3%中位生存期 7.8月 7.4月 8.1月 8.2月 1年生存率 36%31%38%35%IV毒性 69%66%70%57%ECOG1594 ASCO 2000 Ab 2 ECOG1594结论 研究组（三个方案）不泰素顺铂标准方案相比，无明显差异。GP方案组的无疾病进展时间长于其他组 GP方案：较高的肾毒性；IV血小板下降和贫血；较少粒缺性发热。DP方案：较多的过敏反应。TC方案：较多的神经毒性（无统计学差异），较少的胃肠道反应和
7、粒缺性发热。总的4-5级毒性反应较少发生。JMDB:力比泰/顺铂 Vs.吉西他滨/顺铂一线治疗NSCLC的研究设计 随机、III期、非劣效性设计试验 随机因素 ECOG PS 分期 脑转移史 性别 病理学类型(组织学 Vs.细胞学)两组均接受叶酸、维生素两组均接受叶酸、维生素B12B12以及地塞米松以及地塞米松 Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008(28).随随 机机 分分 组组 力比泰力比泰(n=862)(n=862)500 mg/m500 mg/m2 2 IV IV 每每3 3周周 +顺铂顺铂75 mg/m75 mg/m2 2 第第1 1天天 吉西他滨
8、吉西他滨(n=863)(n=863)1250 mg/m1250 mg/m2 2 第第1/81/8天天 +顺铂顺铂75 mg/m75 mg/m2 2 第第1 1天天 主要研究终点：总生存期（HR1.176）-特定的组织学亚型分析 次要研究重点：PFS与缓解率 -报道了毒性分析的比较 无疾病进展时间 总的生存时间总的生存时间 JMDB研究：组织学类型不结果 MSTMST，月，月 中位中位PFSPFS，月，月 缓解率，缓解率，%力比泰力比泰 顺铂顺铂 吉西他滨吉西他滨 顺铂顺铂 Adj.pAdj.p-value value HR(95%CI)HR(95%CI)力比泰力比泰 顺铂顺铂 吉西他滨吉西他滨
9、 顺铂顺铂 Adj.pAdj.p-value value HR(95%CI)HR(95%CI)力比泰力比泰 顺铂顺铂 吉西他滨吉西他滨 顺铂顺铂 Adj.Adj.p p-value value 腺癌腺癌 n=847n=847 12.612.6 10.910.9 p=0.033p=0.033 0.84(0.71,0.99)0.84(0.71,0.99)5.55.5 5.05.0 p p=0.125=0.125 0.90(0.78,1.03)0.90(0.78,1.03)31.931.9 24.524.5 0.0240.024 大细胞癌大细胞癌 n=153n=153 10.410.4 6.76.7
10、 p=0.027p=0.027 0.67(0.48,0.96)0.67(0.48,0.96)4.54.5 4.24.2 p p=0.499=0.499 0.89(0.65,1.24)0.89(0.65,1.24)31.331.3 30.930.9 0.9540.954 其他其他*n=252n=252 8.68.6 9.29.2 p=0.586p=0.586 1.08(0.81,1.45)1.08(0.81,1.45)4.54.5 5.65.6 p p=0.064=0.064 1.28(0.99,1.67)1.28(0.99,1.67)33.033.0 24.224.2 0.1560.156 鳞
11、癌鳞癌 n=473n=473 9.49.4 10.810.8 p=0.050p=0.050 1.23(1.00,1.51)1.23(1.00,1.51)4.44.4 5.55.5 p p=0.002=0.002 1.36(1.12,1.65)1.36(1.12,1.65)26.926.9 36.736.7 0.0330.033 Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008(in press).*指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者 结论 该研究完成首要研究目的，顺铂/力比泰丌劣于健择/顺铂（HR=0.94）2组方案的次要研究目的
12、结果类似 亚组分析提示：腺癌不大细胞癌组中，接受顺铂/力比泰治疗的患者生存情况较优（P=0.03）鳞癌组中，接受顺铂/健择治疗的患者生存情况较优（P=0.05）ECOG 4599 贝伐单抗治疗非鳞癌NSCLC的III期临床试验 A.B.Sandler.ASCO 2005,Abstract7004 主要终点:总生存期 次要终点：缓解率，至肿瘤进展时间 耐受性 初治、非鳞癌 IIIB期(恶性胸腔积液)或IV期(无脑转移)NSCLC 无咯血 PS：0或1(PC)PTX 200mg/m2,d1 CBP AUC=6,d1 21天/周期，6 周期(PCB)PC 6周期周期 Bevacizumab(15mg
13、/kg,d1,21天/周期)至进展 ECOG 4599:缓解率 PC PCB P值 例数 350 357 CR(%)0(0)5(1.4)PR(%)35(10.0)92(25.8)RR(%)35(10.0)97(27.2)0.0001 E4599试验:血液学毒性 PC PCB(N=427)(N=420)4度 4度 P值 中性粒细胞减少(%)16.4 24 0.006 血小板减少(%)0 1.4 0.01 贫血(%)0.7 0 NS 中性粒细胞减少性发热(%)1.9*1.3*NS*两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡 E4599试验:非血液学毒性 PC(%)
14、PCB(%)3度 3度 P值 咯血 1(0.2)8(1.9)0.04 中枢神经系统 0 4(1.0)0.03 消化道 2(0.5)5(1.2)NS 其他 1(0.2)4(1.0)NS 静脉血栓形成 13(3.0)16(3.8)NS 动脉血栓形成 4(1.0)8(1.9)NS 出血 3(0.7)19(4.5)0.01 高血压 3(0.7)19(4.5)0.01 延缓进展时间 确诊 CR/PR/SD PD PD 维持治疗 新模式 确诊 CR/PR/SD 一线治疗 含铂两药化疗 (46 周期)观察并等待 PD 二线或后续治疗 PD 维持治疗：NSCLC新的治疗模式 Study Phase N of
15、pts induction randomi-zation Induction regimen Maintenance regimen Median survival(mo)1-yr OS(%)Median TTP(mo)Major grade toxicities Belani et al III 401/130(CR,PR,SD)CBDCA+PTX PTX vs.OBS 18.8 vs.15 72 vs.60 9.5 vs.7.3 45%reported at least one grade III or IV toxicity Brodowicz et al.III 354/215(CR,
16、PR,SD)CDDP+GEM GEM vs.OBS 13 vs 11 NR 6.6 vs 5 Neutropenia,15%Leukopenia,2%Anemia,3%Westeel et al.III 573/181 (CR,PR)MIC or MIC/thoracic radiotherapy VNR vs.OBS 12.3 vs 12.3 42 vs 51 5 vs 3 Leukopenia,46%Infection,13%Neuropathy,7%Fidias P et al III 552/307(CR,PR,Gem+Crb Imme Doc vs.Delay Doc 11.9 vs.9.1 48 vs.6.5 vs 2.8 Neutropenia,29%/26%晚期晚期NSCLC维持化疗维持化疗III期临床研究期临床研究 第三代化疗药物单药维持的循证医学依据 IIIB/IV期期 NSCLC ECOG PS 0-1 既往既往4周期健择周期健择,泰索帝泰索帝,活活泰素泰素+顺铂或卡铂顺铂或卡铂,缓解缓解率为率为 CR,PR,或或SD 随机分层因素随机分层因素:性别性别 PS 分