1、镇镇 痛痛 药药 analgesicsanalgesics 第第1919章章 目的要求目的要求 掌握：吗啡的药理作用、作用机制、临床应用、掌握：吗啡的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及禁忌症、急性中毒及其解救；人工合不良反应及禁忌症、急性中毒及其解救；人工合成镇痛药哌替啶的药理作用、临床应用。成镇痛药哌替啶的药理作用、临床应用。了解：可待因、美沙酮、芬太尼、喷他佐辛的作了解：可待因、美沙酮、芬太尼、喷他佐辛的作用特点及应用；其他镇痛药曲马朵及罗通定的作用特点及应用；其他镇痛药曲马朵及罗通定的作用特点及应用；阿片受体拮抗剂纳洛酮的作用及用特点及应用；阿片受体拮抗剂纳洛酮的作用及应用。应用。
2、第一节第一节 概述概述 疼痛疼痛是一种组织损伤或潜在的组织损伤而产生的是一种组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后的一种防痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后的一种防御反应，不仅患者感受痛苦，伴有紧张不安的御反应，不仅患者感受痛苦，伴有紧张不安的主观感觉主观感觉。且可引起生理功能紊乱，甚至休克。且可引起生理功能紊乱，甚至休克。疼痛疼痛是许多疾病的是许多疾病的特异性特异性症状，疼痛的部位，性症状，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛；对于诊断清楚的疼痛，疼痛不宜先用药物止痛；对于诊断清楚的疼痛，也
3、应合理用药。也应合理用药。疼痛分类疼痛分类 按发生部位分为：按发生部位分为：躯体痛躯体痛somatic painsomatic pain 快痛（剧痛）快痛（剧痛）定位精确、发生快短定位精确、发生快短 慢痛（钝痛）慢痛（钝痛）定位不精、发生慢长定位不精、发生慢长 内脏痛内脏痛visceral painvisceral pain 神经痛神经痛neuropathic painneuropathic pain 缓解疼痛的药物分类缓解疼痛的药物分类 广义镇痛药：广义镇痛药：中枢性镇痛药中枢性镇痛药 简称镇痛药简称镇痛药 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 局麻药局麻药 部分抗抑郁药部分抗抑郁药 对某些特殊疼痛
4、状态有效的药物（卡马西平）对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）镇痛药分类镇痛药分类 镇痛药：镇痛药：一类作用于中枢神经系统，一类作用于中枢神经系统，选择性选择性减轻或缓减轻或缓解疼痛，解疼痛，对其它感觉无明显影响对其它感觉无明显影响，并保持意识清醒的，并保持意识清醒的药物，镇痛作用强，用于剧痛，多是阿片类药物。药物，镇痛作用强，用于剧痛，多是阿片类药物。阿片类镇痛药阿片类镇痛药又称又称“麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药”、“成瘾性镇痛成瘾性镇痛药药”阿片受体激动药阿片受体激动药：吗啡、吗啡、哌替啶、哌替啶、芬太尼芬太尼、美沙酮、美沙酮 阿片受体部分激动药阿片受体部分激动药：喷他佐辛、丁丙诺啡：喷他
5、佐辛、丁丙诺啡 其他镇痛药：强痛定、曲马朵其他镇痛药：强痛定、曲马朵 近年来，随着阿片受体的发现和大量合成近年来，随着阿片受体的发现和大量合成的阿片类镇痛药问世，将能与的阿片类镇痛药问世，将能与阿片受体结阿片受体结合并产生不同程度激动效应合并产生不同程度激动效应的天然的或合的天然的或合成的物质，统称为阿片样物质（成的物质，统称为阿片样物质（opioidsopioids）阿片受体阿片受体 19731973年，提出存在阿片受体年，提出存在阿片受体 19751975年，从脑内分离出内源性配基年，从脑内分离出内源性配基 19801980年，人工合成许多阿片肽物质年，人工合成许多阿片肽物质 199319
6、93年，受体分子克隆成功年，受体分子克隆成功 19941994年，克隆出孤儿受体年，克隆出孤儿受体ORLORL-R R 19951995年，克隆出内源性配体孤啡肽年，克隆出内源性配体孤啡肽FQFQ 第二节第二节 阿片受体和内源性阿片肽阿片受体和内源性阿片肽 阿片受体在脑内分布广泛而不均匀阿片受体在脑内分布广泛而不均匀 主要分为主要分为 、及及 型型 脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑下丘脑均有高密度的阿片受体均有高密度的阿片受体 孤儿阿片受体孤儿阿片受体：一种新型的与阿片
7、受体结构：一种新型的与阿片受体结构类似，但功能特性不同的类似，但功能特性不同的阿片样受体阿片样受体，与经，与经典阿片受体的各种配体结合能力均很弱典阿片受体的各种配体结合能力均很弱 阿片受体的分布阿片受体的分布 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质质与疼痛有关与疼痛有关 边缘系统、蓝斑核边缘系统、蓝斑核与情绪及精神活动有关与情绪及精神活动有关 中脑盖前核中脑盖前核与缩瞳有关与缩瞳有关 孤束核孤束核与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关张力血压有关()()脑干极后区、迷走神经背核脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动胃肠活动
8、 内源性阿片肽内源性阿片肽 内源性阿片肽：内源性阿片肽：脑啡肽、脑啡肽、-内啡肽、强啡肽、内啡肽、强啡肽、亮啡肽、内吗啡肽亮啡肽、内吗啡肽 在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。各种内阿片肽对不同类型的阿片受体各种内阿片肽对不同类型的阿片受体亲和亲和力不同力不同 亮啡肽亮啡肽 受体内源性配体受体内源性配体 强啡肽强啡肽受体内源性配体受体内源性配体 内吗啡肽内吗啡肽受体内源性配体受体内源性配体 受体内源性配体未明确受体内源性配体未明确 孤啡肽孤啡肽（OFQOFQ）孤儿阿片受体孤儿阿片受体内源
9、性配体，内源性配体，OFQOFQ与经典阿片受体无高亲和力与经典阿片受体无高亲和力 阿片受体功能阿片受体功能 受体受体镇痛最强镇痛最强 受体受体与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖 受体受体参与吗啡的镇痛参与吗啡的镇痛 受体激动受体激动幻觉、烦躁幻觉、烦躁 OFQOFQ痛痛觉调制有双重作用；参与痛觉调制、学习觉调制有双重作用；参与痛觉调制、学习记忆、运动调控记忆、运动调控 在脑内在脑内痛觉过敏、异常疼痛痛觉过敏、异常疼痛 在脊髓在脊髓镇痛；参与吗啡和电针耐受镇痛；参与吗啡和电针耐受 阿片受体分型：阿片受体分型：、受受体体 作用作用 内源性配基内源性配基 代表药
10、物代表药物 脊髓以上镇痛、呼吸抑制脊髓以上镇痛、呼吸抑制 -内啡肽内啡肽 吗啡吗啡 心率减慢、欣快感、依赖性心率减慢、欣快感、依赖性 哌替啶哌替啶 脊髓镇痛、镇静、缩瞳脊髓镇痛、镇静、缩瞳 强啡肽强啡肽 喷他佐新喷他佐新 轻度呼吸抑制轻度呼吸抑制 丁丙诺啡丁丙诺啡 调控受体活性调控受体活性 亮啡肽亮啡肽？烦躁不安、瞳孔散大、幻觉烦躁不安、瞳孔散大、幻觉？喷他佐辛喷他佐辛 呼吸和心率增快、血压升高呼吸和心率增快、血压升高 作用机制作用机制 阿片类药物的作用机制：通过与不同部位的阿阿片类药物的作用机制：通过与不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽发挥作用。片受体结合，模拟内阿片肽发挥作用。脑啡肽通过
11、抑制脊髓感觉神经末梢释放脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放P P物质物质干扰痛觉冲动传入中枢干扰痛觉冲动传入中枢 最新研究：最新研究：外周疼痛时，感觉神经的阿片受体外周疼痛时，感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放免疫细胞释放，产生，产生局部镇痛。局部镇痛。由于不易通过血一脑脊液屏障，可由于不易通过血一脑脊液屏障，可避免中枢的不良反应避免中枢的不良反应新型的外周镇痛药新型的外周镇痛药。中枢 痛觉传导及阿片类的镇痛作用痛觉传导及阿片类的镇痛作用 脊髓接受神经元 脊髓后根痛觉传入神经元 脊髓中间神经元 P P物质或（和）物质或（和）GluGlu 脑啡肽脑啡肽 第
12、三节第三节 吗啡及其他阿片受体激动药吗啡及其他阿片受体激动药 阿片受体激动药（阿片受体激动药（opioid agonists）是指主要作用于）是指主要作用于 受受体的激动药。其体的激动药。其典型代表是吗啡典型代表是吗啡。镇痛作用强大，镇痛作用强大，反复应用易成瘾，反复应用易成瘾，呼吸抑制。呼吸抑制。需按需按麻醉药物管理条例麻醉药物管理条例严加管理。严加管理。特点特点 药理作用药理作用 1 1对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用 镇痛镇痛 高选择性、高效、范围广、作用持久，同高选择性、高效、范围广、作用持久，同时还伴有镇静作用时还伴有镇静作用 还作用于边缘系统影响情绪的区域的受体，还作用于边
13、缘系统影响情绪的区域的受体，消消除由疼痛所引起的焦虑、紧张等情绪反应，除由疼痛所引起的焦虑、紧张等情绪反应，甚至甚至产生欣快感。产生欣快感。痛而不苦痛而不苦 吗吗 啡啡 morphine 对各种躯体内脏疼痛均有效对各种躯体内脏疼痛均有效 对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛。对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛。对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛的效果大于神经性疼痛。椎管内给药产生节段性镇痛，椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消无意识消失，对视听觉无影响。失，对视听觉无影响。该作用与激动丘脑内侧、脑室、导水管周该作用与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰
14、质及脊髓胶质区的阿片受体有关。围灰质及脊髓胶质区的阿片受体有关。镇静、致欣快作用镇静、致欣快作用 在镇痛的同时在镇痛的同时，兼有镇静和欣快作用兼有镇静和欣快作用，主要是病人情绪上的改变主要是病人情绪上的改变，由此消除病人对由此消除病人对疼痛的焦虑和恐惧疼痛的焦虑和恐惧，这种情绪改变这种情绪改变，也参与也参与镇痛镇痛，并在外界环境安静情况下诱导入睡并在外界环境安静情况下诱导入睡。这种这种欣快感也是导致成瘾的重要原因欣快感也是导致成瘾的重要原因。抑制呼吸抑制呼吸 有显著的呼吸抑制作用有显著的呼吸抑制作用,表现为呼吸频率减表现为呼吸频率减慢，潮气量减少慢，潮气量减少 呼吸抑制程度与剂量相关，呼吸抑制
15、程度与剂量相关，大剂量大剂量可导致可导致呼吸呼吸停止停止，这是吗啡，这是吗啡急性中毒的主要致死原因急性中毒的主要致死原因 释放组胺和对平滑肌的直接作用而引起支气释放组胺和对平滑肌的直接作用而引起支气管挛缩，对管挛缩，对支气管哮喘病人可激发哮喘发作支气管哮喘病人可激发哮喘发作 镇咳镇咳 作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾；作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾；与激动与激动延脑孤束核延脑孤束核阿片受体有关阿片受体有关 缩瞳作用缩瞳作用 激动动眼神经核中植物神经成分。激动动眼神经核中植物神经成分。瞳孔呈针尖样瞳孔呈针尖样是吗啡急性中毒的特征性体征是吗啡急性中毒的特征性体征 恶心、呕吐恶心、呕吐 作用于极后
16、区化学感受区作用于极后区化学感受区 改变体温调定点、抑制垂体激素的释放、改变体温调定点、抑制垂体激素的释放、PcoPco2 2升高时明显升高颅内压升高时明显升高颅内压 2 2平滑肌平滑肌 胃肠道平滑肌胃肠道平滑肌 吗啡由于对迷走神经的兴奋作用和对平吗啡由于对迷走神经的兴奋作用和对平滑肌的直接作用，增加胃肠道平滑肌和括约滑肌的直接作用，增加胃肠道平滑肌和括约肌的张力，减弱消化道的推进性蠕动，从而肌的张力，减弱消化道的推进性蠕动，从而可引起可引起便秘便秘。胆道平滑肌胆道平滑肌 吗啡可增加胆道平滑肌张力，使吗啡可增加胆道平滑肌张力，使奥狄括约肌奥狄括约肌收缩收缩，导致胆道内压力增加，导致胆道内压力增加 其他平滑肌其他平滑肌 舒张子宫平滑肌及膀胱逼尿肌，对支气舒张子宫平滑肌及膀胱逼尿肌，对支气管平滑肌作用不明显管平滑肌作用不明显 3 3对心血管系统的作用对心血管系统的作用 治疗剂量治疗剂量对血容量正常者的心血管系统无对血容量正常者的心血管系统无明显影响。对心肌收缩力没有抑制作用。有时明显影响。对心肌收缩力没有抑制作用。有时可使可使心率减慢心率减慢，可能与延髓迷走神经核受兴奋，可能与延髓迷走神经