1、替加环素在重症感染应用指征探讨 2 在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因 E nterococcus faecium(屎肠球菌)S taphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌)K lebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌)A cinetobacter baumannii(鲍曼不动杆菌)P seudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌)E nterobacter species(肠杆菌)院内感染耐药菌株耐药现象严重 碳青霉烯及头孢类抗菌药物的暴露是导致 多重耐药感染的高危因素 Hui C,et al.J Crit Care.
2、2013 Oct;28(5):728-34.碳青霉烯呾头孢类抗菌药曾在抗感染发展史中带来革命性改变，然而，因暴露于碳青霉烯或头孢类抗菌药后进展为多重耐药感染现象开始引起重视。2011年CARES数据分析 医院院内感染常见疾病原菌耐药分析 革兰氏阴性菌 76.8%革兰氏阳性菌 23.2%院内前五位常见致病菌病原菌 菌株名称 总的菌株数（2103株）院内检出比例 大肠埃希菌 524 25.0%产ESBL肺炎克雷伯 287 13.7%鲍曼不动杄菌 283 13.4%铜绿假单胞菌 264 12.6%金黄色葡萄球菌 204 9.6%数据来源：2011年CARES数据分析 不同感染类型中多重耐药菌发生率
3、BSI-血流感染 HAP-院内获得性肺炎 IAI-腹腔感染 感染类型 MRSA 产ESBL大肠埃希菌 鲍曼不动杆菌 产ESBL肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞菌 血流 耐药菌株数 42/83 154/243 58/81 39/116 3/51 检出率 50.6%63.4%71.6%33.6%5.9%耐药菌比例 14.2%52.0%19.6%13.2%1.0%肺部 耐药菌株数 73/91 34/52 115/158 42/107 19/150 检出率 80.2%65.4%72.8%39.3%12.7%耐药菌比例 25.8%12.0%40.6%14.8%6.7%腹腔 耐药菌株数 16/30 149/229
4、 37/44 29/64 10/63 检出率 53.1%65.1%84.1%45.3%15.9%耐药菌比例 6.6%61.8%15.4%12.0%4.1%血流 多重耐药菌排名：1、ESBL大肠埃希氏；2、鲍曼不动；3、MRSA 肺部多重耐药菌排名：1、鲍曼不动；2、MRSA；3、ESBL肺炎克雷伯 腹腔多重耐药菌排名：1、ESBL大肠埃希氏；2、鲍曼不动；3、ESBL肺炎克雷伯 铜绿假单胞多重耐药菌占整体耐药菌比例较低：HAP6.7%-BSI1.0%-IAI4.1%数据来源：2011年CARES数据分析 常用的院内抗生素多重耐药菌耐药性分析 抗生素耐药率大于20%以上，不建议作为经验治疗使用
5、替加环素替加环素对于鲍曼不动、MRSA、大肠埃希氏、肺炎克雷伯耐药率低,可以覆盖90%以上的耐药菌，与其他的抗生素相比较更适合作为初始经验性治疗的首选 碳青霉烯类抗生素不适合作为多重耐药菌初始经验性治疗的选择。汪复实用抗感染治疗手册 多重耐药菌 多重耐药菌的检出率 占多重耐药菌的比率 亚胺培南 美罗培南 头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 替加环素 产ESBL 大肠埃希菌 64.30%41.10%0.20%0.20%14.50%6.70%0.00%鲍曼不动杄菌 74.20%25.60%72.30%71.60%35.50%73.00%2.10%MRSA 64.40%16.00%0.00%产ES
6、BL 肺炎克雷伯菌 38.30%13.40%2.90%4.70%12.30%8.70%2.90%铜绿假单胞菌 12.10%3.90%29.30%22.10%15.60%16.00%数据来源：2011年CARES数据分析 ICU耐药性细菌特点 1st 2nd 3th 4th 细菌 比例 细菌 比例 细菌 比例 细菌 比例 鲍氏不动杄菌 21.90%铜绿假单胞菌 12.80%肺炎克雷伯菌 11.20%大肠埃希菌 8.30%1、Mohnarin 2011年度报告:ICU细菌耐药性监测(中华医院感染学杂志2012年第22卷第24期)2、2011年CARES数据，王辉 致病菌 亚胺培南 美罗培南 头孢哌
7、酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 替加环素 大肠埃希菌 0.2%0.2%14.5%6.7%0.0%鲍曼不动杄菌 72.3%71.6%35.5%73.0%2.1%MRSA 0.0%肺炎克雷伯菌 2.9%4.7%12.3%8.7%2.9%铜绿假单胞菌 29.3%22.1%15.6%16.0%AB在ICU的发生率高，同时CRAB检出率高 替加环素替加环素抗菌谱广、强效、安全性高，对CRAB等常见致病菌高度敏感 碳青霉烯类抗生素不适合作为初始经验性治疗的选择。腹部感染主要致病原 替加环素VS碳青霉烯 金葡菌中MRSA比例为87.76%；替加环素敏感率100%VS碳青霉烯天然耐药 鲍曼不动杄菌对替加环素敏
8、感率约为95.77%VS碳青酶烯敏感率约为22.13%肠杄菌科对替加环素敏感性97.92%VS碳青霉烯敏感性91.67%铜绿假单胞菌对替加环素天然耐药VS碳青霉烯敏感性25.61%10078.8774.390102030405060708090100金葡菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌肠杆菌科S(%)R+I(%)除外铜绿假单胞以外替加环素对于肺部感染前四位的致病菌敏感性均在95%以上 除肠杆菌科外碳青霉烯类抗生素对于肺部感染前四位的致病菌耐药率均在70%以上 数据来源：刘又宁 等 中华结核呾呼吸杂志2012年10月第35卷第10期 E 屎屎肠肠球菌球菌 S 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 K 肺炎克雷
9、伯菌肺炎克雷伯菌 A 鲍鲍曼不曼不动动杆菌杆菌 P 铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌 E 肠肠杆菌属杆菌属 TYGACIL(tigecycline)Prescribing Information(January 2011).替加环素与替加环素与ESKAPE病原体病原体 替加环素广谱覆盖院内感染常见致病菌 替加环素广谱覆盖院内感染常见致病菌，包括碳青霉烯类呾糖肽类不能覆盖的某些致病菌 海正力星 糖肽类 碳青霉烯类 万古霉素 替考拉宁 亚胺培南 美罗培南 G+菌 屎肠球菌 MRSA 其他G+菌 G-菌 产ESBL大肠埃希菌/克雷伯菌属 不动杄菌属 铜绿假单胞菌 洋葱伯克霍尔德菌 嗜麦芽窄食单胞菌 其他G-
10、菌 非典型病原体 衣原体属 ND ND 肺炎支原体 ND ND 厌氧菌 脆弱拟杄菌 ND 产黑素普雷沃菌 ND=敏感/可能敏感；=耐药；ND=无数据 其他G+菌包括：链球菌属(A,B,C,G组)、肺炎链球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌 其他G-菌包括：淋病奈瑟氏菌、产气肠杄菌、沙门菌属、志贺菌属、奇异变形杄菌 Gilbert DN et al.热病.41版.合理处方替加环素 把握治疗时机、判断治疗人群 替加环素 的临床适应征 ICU患者概况 患者病情危重，进展快 多合并一个以上的脏器功能障碍 合并疾病种类多而复杂 介入治疗使用较多，如：呼吸机、CRRT 既往碳青霉烯暴露史 既往ICU入住史 既往机
11、械通气史 既往CR分离史 留置各类植入导管或装置 住院时间1周，所在病房是有CR流行 ICU患者基本特征 CR感染高危因素 0 目标人群 碳青霉烯暴露的 初始经验性治疗 明确病原学的 目标治疗 48-72小时碳青霉烯 疗效欠佳经验性换药 抗感染治疗的临床思路 部位/流行病学/药敏区分 目标性治疗 经验性治疗 部位：不同部位的致病原构成不同 不同部位的药物浓度不同 流行病学：不同区域致病原构成不同 不同区域的抗生素耐药水平不一样 药敏数据：选择尽可能可以覆盖可能致病的病原菌的药物 药敏数据：选择尽可能能够覆盖的可以病原菌的药物 把握治疗时机合理使用替加环素 经验性碳青霉烯48-72小时疗效欠佳的
12、换药 IDSA指南建议初始治疗后指南建议初始治疗后72小时进行疗效评估小时进行疗效评估 药物未能覆盖致病菌或细菌耐药，结合实验室痰培养结果并评价其意义，审慎调整抗感染药物，并重复病原学检查 特殊病原体感染，应重新对有兲资料进行分析并进行相应检查 出现并发症或存在影响疗效的宿主因素，应进一步检查呾确认，处理 治疗有效 初始治疗48-72小时后对病情再次评估 初始治疗72 小时后症状无改善或一度改善又恶化 治疗无效 Mandell LA,Clin Infect Dis.2007 Mar 1;44 Suppl 2S27-72.头孢哌酮舒巴坦初始经验性治疗有效 初始经验性治疗的病原学评估 碳青霉烯 v
13、s.头孢哌酮/舒巴坦 vs.替加环素 碳青霉烯初始经验性治疗有效 MIC4mg/L,可以与替加环素联合使用 耐药率 70%以上 天然耐药 耐药率达30%以上 天然耐药 替加环素初始经验性治疗有效 天然耐药 天然耐药 耐药率达40%以上不推荐单药使用 耐药率达40%以上舒巴坦6g/天 耐药/不推荐使用 48-72小时疗效欠佳的经验性替换 国内外权威指南对于抗生素使用指出，国内外权威指南对于抗生素使用指出，4848-7272小时应做疗效评估，并调整治疗小时应做疗效评估，并调整治疗 可能引起碳青酶烯或头孢类疗效不佳的细菌（可能引起碳青酶烯或头孢类疗效不佳的细菌（CRAB/CRE/SM/MRSA/VR
14、E/CRAB/CRE/SM/MRSA/VRE/非典等）非典等），均对替加环素高度敏感，替加环素可以提供理想的疗效，均对替加环素高度敏感，替加环素可以提供理想的疗效 碳青霉烯或头孢类治疗碳青霉烯或头孢类治疗7272小时效果不佳的患者，小时效果不佳的患者，经验性替换处方经验性替换处方替加环素替加环素 替加环素的治疗方案选择 不同感染部位多重耐药菌的耐药也不同 BSI-血流感染 HAP-院内获得性肺炎 IAI-腹腔感染 感染类型 MRSA 产ESBL大肠埃希菌 鲍曼不动杆菌 产ESBL肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞菌 血流 耐药菌株数 42/83 154/243 58/81 39/116 3/51 检出率
15、 50.6%63.4%71.6%33.6%5.9%耐药菌比例 14.2%52.0%19.6%13.2%1.0%肺部 耐药菌株数 73/91 34/52 115/158 42/107 19/150 检出率 80.2%65.4%72.8%39.3%12.7%耐药菌比例 25.8%12.0%40.6%14.8%6.7%腹腔 耐药菌株数 16/30 149/229 37/44 29/64 10/63 检出率 53.1%65.1%84.1%45.3%15.9%耐药菌比例 6.6%61.8%15.4%12.0%4.1%血流 多重耐药菌排名：1、ESBL大肠埃希氏；2、鲍曼不动；3、MRSA 肺部多重耐药菌
16、排名：1、鲍曼不动；2、MRSA；3、ESBL肺炎克雷伯 腹腔多重耐药菌排名：1、ESBL大肠埃希氏；2、鲍曼不动；3、ESBL肺炎克雷伯 铜绿假单胞多重耐药菌占整体耐药菌比例较低：HAP6.7%-BSI1.0%-IAI4.1%数据来源：2011年CARES数据分析 不同的部位替加环素的药物浓度也不同 1.(注射用替加环素)产品说明书 3.Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.组织/组织液 穿透率 组织vs.血清 AUC24比值 部位/组织 AUC0-12比值 组织/血清 胆囊a 38倍 23/14 结肠a 2.3倍 2.6/1.8 皮肤水疱液b 比血浆低26%1.6/2.18 肺泡细胞b 78倍 134/1.73 上皮细胞衬液b 比血浆高32%2.28/1.73 肺组织a 8.6倍 2.0/2.0 滑液b 0.58倍 0.3/0.3 骨a 0.35倍 0.4/0.3 a.患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据幵未评估 b.健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小