1、 第十七章 阿片类镇痛药及其拮抗药阿片类镇痛药及其拮抗药 (AnalgesicsAnalgesics)主讲：张少卓 第一节第一节 概述概述 疼痛疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反应，伴有紧张、不安的主观感觉。不仅种防御反应，伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚引起生理功能紊乱，甚至休克至休克。是一种主观感受是一种主观感受。疼痛疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位
2、，性质是诊断疾病的重要依据之一。质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。疼痛分类疼痛分类 按痛觉的发生部位按痛觉的发生部位，可分为：，可分为：躯体痛躯体痛somatic pain 快痛（锐痛）快痛（锐痛）定位精确、发生快短定位精确、发生快短 慢痛（钝痛）慢痛（钝痛）定位不精、发生慢长定位不精、发生慢长 内脏痛内脏痛visceral pain 神经痛神经痛neuropathic pain 与疼痛有关的递质与疼痛有关的递质 快递
3、质：快递质：Glu 释放后仅局限于突触间隙内释放后仅局限于突触间隙内 作用的发生和消除均很快作用的发生和消除均很快 慢递质：慢递质：神经肽类神经肽类，如，如SP 释放后扩散同时影响多个神经元的兴奋性而使释放后扩散同时影响多个神经元的兴奋性而使疼痛信号扩散疼痛信号扩散 作用缓慢、持久作用缓慢、持久 缓解疼痛的药物分类缓解疼痛的药物分类 广义镇痛药：广义镇痛药：镇痛药：又称镇痛药：又称“阿片类镇痛药阿片类镇痛药”、“麻醉性镇痛麻醉性镇痛药药”、“成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药”、“中枢性镇痛药中枢性镇痛药”解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 局麻药局麻药 部分抗抑郁药部分抗抑郁药 对某些特殊疼痛状态有效的药物
4、（卡马西平）对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）镇痛药分类镇痛药分类 镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，能选镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，能选择性消除或缓解各种疼痛，但不影响意识及择性消除或缓解各种疼痛，但不影响意识及其它感觉的药物。镇痛作用强，用于剧痛。其它感觉的药物。镇痛作用强，用于剧痛。阿片受体激动药阿片受体激动药：吗啡吗啡、可待因可待因、哌替啶、芬太哌替啶、芬太尼尼、埃托啡、埃托啡、美沙酮美沙酮 部分激动药：部分激动药：喷他佐辛喷他佐辛、丁丙诺啡、丁丙诺啡 其他镇痛药：强痛定、曲马多其他镇痛药：强痛定、曲马多 阿片受体阿片受体 阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，阿片受体在脑内分布
5、广泛而不均匀，研究较清楚的有研究较清楚的有三种三种亚型亚型：（1、2）、）、（1、2）和）和（1、2、3）型。还可能存在）型。还可能存在 和和 亚型。亚型。丘脑内侧、中脑导水管周围灰质、脊髓胶质丘脑内侧、中脑导水管周围灰质、脊髓胶质区、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑区、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑均有高密度的阿片受体。均有高密度的阿片受体。中脑盖前核、延脑孤束核、脑干极后区中脑盖前核、延脑孤束核、脑干极后区 也有阿也有阿片受体。片受体。阿片受体阿片受体(0pioid receptors)：自自70年代以来，经过广泛的研究，已明确麻醉性年代以来，经过广泛的研究，已明确麻醉性镇痛药镇痛药的作
6、用部位的作用部位是位于中枢神经系统的是位于中枢神经系统的立体立体特异性的特异性的阿片受阿片受体。体。阿片受体在中枢神经系统（自脊髓至大脑皮层）中广泛阿片受体在中枢神经系统（自脊髓至大脑皮层）中广泛存在，在不同的部位，阿片受体激动后产生的效果不一样。存在，在不同的部位，阿片受体激动后产生的效果不一样。阿片受体激动与效应的关系阿片受体激动与效应的关系 效应效应 受体受体 镇痛镇痛 +呼吸抑制呼吸抑制 +缩瞳缩瞳 +止咳止咳 +戒断症状戒断症状 +镇静镇静 +欣快欣快 +焦虑焦虑 抑制胃肠推进性蠕动抑制胃肠推进性蠕动 +免疫抑制免疫抑制 +注：有作用注：有作用，-无作用无作用，可疑可疑 药物对阿片受
7、体的作用药物对阿片受体的作用 药物药物 受体受体 激动药激动药 吗啡吗啡 +可待因可待因 +哌替啶哌替啶 +埃托啡埃托啡 +芬太尼芬太尼 +-美沙酮美沙酮 +部分激动药部分激动药 喷他佐辛喷他佐辛 （+）+烯丙吗啡烯丙吗啡 +（+）（+）丁丙诺啡丁丙诺啡 （+）拮抗药拮抗药 纳洛酮纳洛酮 納曲酮納曲酮 内源性阿片肽内源性阿片肽 内阿片内阿片样样肽：肽：作用与阿片生物碱相似的肽类作用与阿片生物碱相似的肽类,至今已发现有至今已发现有20余种。余种。主要有：甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽、主要有：甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽、-内啡肽、强啡肽。内啡肽、强啡肽。主要存在于中枢神经系统，也分布于自主神主要
8、存在于中枢神经系统，也分布于自主神经节、肾上腺、消化道等处。经节、肾上腺、消化道等处。在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体结在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。内阿片内阿片样样肽肽 在中枢和外周神经系统，内阿片样肽可能作为神经递质、在中枢和外周神经系统，内阿片样肽可能作为神经递质、神经调质或神经激素。神经调质或神经激素。调节心血管、胃肠、免疫、神经内分泌功能。调节心血管、胃肠、免疫、神经内分泌功能。内阿片样肽内阿片样肽+阿片受体阿片受体机体的镇痛系统；机体的镇痛系统；Pain stimulation morphia anal
9、gesia E:脑啡肽脑啡肽 SP：P物质物质 中枢性镇痛药的作用机制 内阿片样肽及药物镇痛机制内阿片样肽及药物镇痛机制 内阿片样肽内阿片样肽(如脑啡肽如脑啡肽)可激动感觉神经突触前、可激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体后膜上的阿片受体,使突触使突触前膜释放递质如前膜释放递质如 P物质物质减少减少，突触，突触后膜超极化后膜超极化，减弱或阻止痛觉减弱或阻止痛觉冲动传入中枢冲动传入中枢镇痛。镇痛。阿片类药物的作用机制：通过与脑内不同部位阿片类药物的作用机制：通过与脑内不同部位的阿片受体结合，的阿片受体结合，模拟内阿片样肽模拟内阿片样肽发挥作用。发挥作用。第二节第二节 阿片受体激动药阿片受体激动药
10、 指指主要作用于主要作用于受体受体的激动药，典型的激动药，典型代表代表吗啡吗啡，临床临床麻醉麻醉应用应用最广泛的最广泛的芬太尼芬太尼及其同系物及其同系物。麻醉性镇痛药主要指此类。麻醉性镇痛药主要指此类。特点：特点：镇痛作用强大；镇痛作用强大；反复应用反复应用易成瘾易成瘾；呼吸抑制。呼吸抑制。需按需按麻醉药物管理条例麻醉药物管理条例严加管理。严加管理。第二节第二节 阿片受体激动药阿片受体激动药 阿片生物碱：阿片生物碱：吗啡、可待因吗啡、可待因 人工合成阿片受体激动药：人工合成阿片受体激动药：哌替啶（度冷丁哌替啶（度冷丁）美沙酮美沙酮 芬太尼芬太尼 fentanyl 二氢埃托啡二氢埃托啡 一、阿片
11、一、阿片 阿片源于希腊文阿片源于希腊文opium-意为意为“浆浆汁汁”，指罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，指罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，内含内含20多种生物碱中，仅有吗啡、可待多种生物碱中，仅有吗啡、可待因、罂粟碱具有临床应用价值。（古柯）因、罂粟碱具有临床应用价值。（古柯）成份：成份：菲类菲类:吗啡（吗啡（10%10%）-镇痛镇痛 异喹啉类异喹啉类:罂粟碱罂粟碱-平滑肌解痉平滑肌解痉 图片图片 阿片：阿片：罂粟（罂粟（papaver somniferum）未成熟果浆汁的干燥物）未成熟果浆汁的干燥物 二、吗二、吗 啡啡 morphine 阿片中的主要生物碱，基本骨架：阿片中的主要生物碱，基本骨架：
12、氢化菲核氢化菲核 体内过程体内过程 口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。吗啡肌注后，吗啡肌注后，1530min起效，作用持续时间可达起效，作用持续时间可达4h。少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。吗啡少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。吗啡与阿片受体的结合率很高。与阿片受体的结合率很高。血浆蛋白结合率低（约血浆蛋白结合率低（约30%）。）。主要在肝脏代谢，大部分自肾排出主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5-3h。可通过胎盘，也可经乳汁分泌。可通过胎盘，也可经乳汁分泌。药药 理理 作作 用用 中枢神经系统中枢神经系统 平滑肌平滑肌 心
13、血管系统心血管系统 阿片受体激动与效应的关系阿片受体激动与效应的关系 效应效应 受体受体 镇痛镇痛 +呼吸抑制呼吸抑制 +缩瞳缩瞳 +止咳止咳 +戒断症状戒断症状 +镇静镇静 +欣快欣快 +焦虑焦虑 抑制胃肠推进性蠕动抑制胃肠推进性蠕动 +免疫抑制免疫抑制 +注：有作用注：有作用，-无作用无作用，可疑可疑 中枢神经系统中枢神经系统 (1)镇痛：镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效。对各种躯体内脏疼痛均有效。在镇痛的同时，无意识消失，对视听觉无影响。在镇痛的同时，无意识消失，对视听觉无影响。（2）镇静、致欣快作用镇静、致欣快作用 有明显镇静、致欣快作用。有明显镇静、致欣快作用。能消除由疼痛引起的紧张、
14、焦虑和恐惧等情绪反能消除由疼痛引起的紧张、焦虑和恐惧等情绪反应应，提高患者对疼痛的耐受力。提高患者对疼痛的耐受力。安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒。部分病人可出现欣快感（部分病人可出现欣快感（euphoria）。）。（此作用与病人所处的状态有关）（此作用与病人所处的状态有关）（3）呼吸抑制呼吸抑制 降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对 COCO2 2的敏感性的敏感性 。使使呼吸频率减慢呼吸频率减慢，潮气量减少。，潮气量减少。抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢的抑制。的抑制。呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。
15、呼吸抑制为吗啡激动延脑呼吸中枢的呼吸抑制为吗啡激动延脑呼吸中枢的2阿片受阿片受体所致。体所致。大剂量收缩支气管。大剂量收缩支气管。（4 4）镇咳作用）镇咳作用 镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾；镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾；与激动与激动延脑孤束核延脑孤束核阿片受体有关。阿片受体有关。（5 5）其他中枢作用）其他中枢作用 缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体，缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体，使动眼神经兴奋，瞳孔缩小。中毒：针尖样瞳孔使动眼神经兴奋，瞳孔缩小。中毒：针尖样瞳孔。催吐作用：催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起恶心、呕吐。），引起恶心、呕吐
16、。抑制下丘脑释抑制下丘脑释GnRH,CRF,GnRH,CRF,降低血浆降低血浆ACTH,LH,FSHACTH,LH,FSH等的浓度等的浓度 。促进垂体后叶释放抗利尿激素、促进垂体后叶释放抗利尿激素、GH。GnRH促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素,CRF促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子 ACTH促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素,LH黄体生成素黄体生成素,FSH卵泡刺激素卵泡刺激素 平滑肌平滑肌 止泻致便秘止泻致便秘 明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动。明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动。回盲瓣及肛门括约肌张力提高；回盲瓣及肛门括约肌张力提高；消化液分泌减少；消化液分泌减少；中枢抑制，便意迟钝。中枢抑制，便意迟钝。使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，引起胆绞痛使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，引起胆绞痛(阿托品可拮抗阿托品可拮抗)。提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难。提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难。增加支气管平滑肌张力，诱发增加支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘。加重哮喘。降低分娩期子宫的张力，延长产程。降低分娩期子宫的张力，延长产程。心血管系统心血管系统