1、混合性结缔组织病 概述 混合性结缔组织病（mixedconnectivetissuedisease，mctd）是一种以系统性红斑狼疮（sle），系统性硬化（ssc），多发性肌炎皮肌炎（pm/dm）及类风湿关节炎（ra）等疾病的病症相重叠为特征的风湿性综合征，其突出的特点是在其血清中有很高滴度的斑点型抗核抗体（ana）和抗u1rnp抗体。 该病病因及发病机理尚不明确。mctd的发病与遗传素质，尤其是hla-dr 4、dr5有关。氯乙烯和二氧化硅是目前认为与mctd有关的环境因素。与sle不同，尚未有阳光照射或药物诱发mctd的报道。研究资料说明mctd是一种免疫功能紊乱的疾病，如有极高滴度的抗u
2、1rnp抗体，高球蛋白血症，抑制性细胞缺陷，循环免疫复合物存在，组织中有淋巴细胞和浆细胞浸润等。有很多表现支持mctd为一个独立的疾病：虽具备多种结缔组织病的重叠病症，但按传统分类标准不能确诊为某种特定的结缔组织病，且临床以手指雷诺征和腊肠肿常见；mctd有极高滴度的抗u1rnp抗体，而其他抗核抗体滴度不高或阴性；与sle相比，该病网状内皮系统去除免疫复合物的能力正常；血管的病理改变与ssc一样，均表现为广泛的血管内膜和（或）中层增殖性损害，导致大血管和许多脏器小血管狭窄。本病患者免疫调节t细胞发育过程异常，与其他风湿病不同；常有肺动脉伴有轻度纤维化的增生性血管病变。有些患者最终会转变成典型的
3、ssc和sle，故有人认为mctd并非为一个独立性疾病。 发病年龄从4岁到80岁，大多数患者在30-40岁左右出现病症，平均年龄37岁。女性多见，占80%。日本一项研究说明mctd的发病率是2.7%，与之对照，sle的发病率是20.9%，ssc为5.7%，pm/dm为4.9%。我国发病率不明，但并非少见。 临床表现mctd患者可表现出组本钱疾病中的各结缔组织病（sle，ssc，pm/dm或ra）的任何临床病症。然而mctd具有的多种临床表现并非同时出现，重叠的特征可以相继出现，不同的患者表现亦不尽相同。 本病急性发作少见，可以不明原因的发热起病。在疾病的早期，大多数患者主诉乏力，肌痛，关节痛和
4、出现雷诺现象。如果发现患者手或手指肿胀并伴有高滴度的斑点型ana，就应该严密观察病情的进展，是否会发生mctd。 1.关节 几乎所有患者都有关节疼痛和发僵。60%的患者最终开展为明确的关节炎，通常伴有ra常见的关节变形，如尺侧偏斜，天鹅颈畸形和钮扣花畸形，放射学检查缺乏严重的侵蚀性病变，但有些患者也可见关节边缘侵蚀和关节破坏。少数患者可出现肋骨侵蚀性改变和屈肌腱鞘炎。50-70%的mctd患者类风湿因子（rf）阳性。 2.皮肤粘膜 大多数患者在病程中出现皮肤粘膜病变。雷诺现象伴手指肿胀、变粗，全手水肿有时是mctd患者最常见和最早的表现。有些患者的皮肤病变表现为狼疮样皮疹，尤其是颧部红斑和盘状
5、斑块。粘膜损害包括颊粘膜溃疡，枯燥性复合性口生殖器溃疡和鼻中隔穿孔。前臂屈肌，手、足伸肌和跟腱可出现腱鞘周围及皮下结节。硬斑病少见。96%以上的mctd患者的指纹图形由正常尖形变成半圆形。 3.肌肉病变 肌痛是mctd常见的病症，但大多数患者没有明确的肌无力、肌电图异常或肌酶的改变。有明确炎性肌病的mctd患者，有时伴高热，其在临床和组织学方面与pm相同，说明疾病活动。 4.心脏 20%的患者ecg不正常，最常见的改变是右心室肥厚，右心房增大和室间传导损害。2023-30%的患者出现心包炎，是心脏受累最常见的临床表现，心包填塞少见。早期检测有无肺动脉高压对开始早期治疗很重要。超声多谱勒估测右室
6、收缩压能检测到亚临床的肺动脉高压。以下条标准中如果具备条或更多，那么可诊断肺动脉高压：劳累性呼吸困难，胸骨左缘收缩期的搏动，肺动脉区第二心音增强，胸片示肺动脉增宽，ecg示右心室肥厚，ucg示右室增大。传导紊乱包括束枝传导阻滞和全心阻滞。 5.肺脏 85%的mctd患者有肺部受累的证据，但大多数患者没有病症。病症包括呼吸困难、胸痛及咳嗽。胸部放射线检查异常表现包括间质性改变、胸膜渗出、肺浸润和胸膜增厚。最具有鉴别意义的肺功能实验是一次呼吸co的弥散功能。间质性肺部疾病通常呈进行性加重，有效容积和肺泡气体交换减少。肺出血也偶有报道。 6.肾脏 25%患者有肾脏损害。高滴度的抗u1rnp抗体对弥漫
7、性肾小球肾炎的进展有相对保护作用。弥漫性肾小球肾炎和实质间质性病变在mctd很少发生，通常为膜性肾小球肾炎。有时也可引起肾病综合征，但大多数患者没有病症。有些患者出现肾血管性高血压危象，与硬皮病肾危像类似。长期肾脏病变可引起淀粉样变和肾功能不全。 7.胃肠道 胃肠道受累是有ssc表现的mctd患者的主要特征。65%以上的患者有病症和食道压力改变，与皮肤损伤的严重程度无关。mctd的腹痛可能是由于肠道蠕动减少、浆膜炎、肠系膜血管炎、结肠穿孔或胰腺炎。 8.神经系统 中枢神经系统病变并不是mctd显著的临床特征。与ssc一样最常见的表现是三叉神经病。头痛是常见病症，多数患者可能是血管性头痛。有些患
8、者头痛伴发热，有时伴肌痛，有些表现象病毒感染后遗症。这些患者中有些出现脑膜刺激征，脑脊液检查显示无菌性脑膜炎。mctd的无菌性脑膜炎也被认为是一种对非甾类抗炎药（尤其是舒林酸和布洛芬）的高敏反响。脑出血少见。 9.血管 中小血管内膜轻度增生和中层肥厚是mctd特征性的血管病变，组织学改变与ssc所见相似。所有mctd患者有ssc样的毛细血管显微镜下改变，73%患者可见灌木丛组织（bushyorganization）。大多数患者有甲皱毛细血管襻的改变如毛细血管扩张，与ssc所见相同。甲皱毛细血管襻的ssc样改变是mctd与sle的特征性区别。抗内皮细胞抗体和血清viii因子相关抗原水平的升高支持
9、mctd存在血管内皮细胞损伤。血管造影研究发现mctd患者中等大小血管闭塞发病率高。 2023.血液系统 75%的患者有贫血，表现为慢性炎症性贫血。60%的患者coombs试验阳性，但溶血性贫血并不常见。如在sle所见，75%的患者有白细胞减少，以淋巴细胞系为主，这与疾病活动有关。血小板减少，血栓性血小板减少性紫癜，红细胞发育不全相对少见。大多数mctd患者有高丙球蛋白血症，33%的igg分子有抗u1rnp特异性。诊断要点对有雷诺现象，关节痛或关节炎、肌痛，手肿胀的患者，如果ana呈高滴度斑点型，抗u1rnp阳性，抗sm阴性者，要考虑mctd的可能，如果抗sm阳性，应首先考虑sle。高滴度抗u
10、1rnp应高度疑心mctd，因为它是诊断mctd必不可少的条件。 1986年在日本东京举行的mctd会议上，sharp，kasukama和alarcon-segoria宣布了各自的诊断标准，1991年kahn提出了新的标准。然而至今在世界范围内还没有统一的诊断标准，以下四种均被广泛应用。 sharp诊断标准（美国）： 1.主要标准（1）严重肌炎（2）肺部受累co弥散功能小于70%和或肺动脉高压和或肺活检显示增殖性血管病变（3）雷诺现象或食管蠕动功能减低（4）手指肿胀或手指硬化（5）抗ena1：2023，000和抗u1rnp阳性和抗sm阴性； 2.次要标准（1）脱发（2）白细胞减少（3）贫血（4
11、）胸膜炎（5）心包炎（6）关节炎（7）三叉神经病（8）颊部红斑（9）血小板减少（2023）轻度肌炎（11）手肿胀。确诊标准：符合条主要标准，抗u1rnp滴度1：4，000及抗sm阴性。 可能诊断：符合条主要标准及抗sm阴性；或条主要标准和2条次要标准，抗u1rnp滴度1：1，000。可疑诊断：符合条主要标准，但抗u1rnp阴性；或2条主要标准，伴抗u1rnp1：20230；或条主要标准和条次要标准，伴有抗u1rnp1：20230。 alarcon-segovia诊断标准（墨西哥）： 1.血清学标准抗u1rnp1：1600（血凝法）2.临床标准手肿胀滑膜炎生物学或组织学证实的肌炎雷诺现象肢端硬化
12、。确诊标准：血清学标准及至少条临床标准，必须包括滑膜炎或肌炎。 kasukawa诊断标准（日本）：.常见病症雷诺现象手指或手肿胀2.抗snrnp抗体阳性3.混合病症sle样表现多关节炎淋巴结病变面部红斑心包炎或胸膜炎白细胞或血小板减少ssc样表现指端硬化肺纤维化，限制性通气障碍或弥散功能减低食管蠕动减少或食管扩张pm样表现肌肉无力血清肌酶水平升高（cpk）emg示肌源性损害 确诊标准。至少条常见病症中的条阳性，抗snrnp抗体阳性及三种混合表现中，任何两种内各具有一条以上的病症。 kahn诊断标准（法国）： 1.血清学标准：存在高滴度抗u1rnp抗体，相应斑点型ana滴度1：12022.临床标
13、准：手指肿胀；滑膜炎；肌炎；雷诺现象。 确诊标准：血清学标准阳性，雷诺现象和以下项中至少项：滑膜炎，肌炎，手指肿胀。鉴别诊断mctd能否作为一个独立的疾病存在。这个问题在国内外的学者中都存在很大的分歧。近来的报道从基因、血清学和临床方面提供了足够的证据，支持mctd与其他“已确定的ctds一样以同样方式定义为独立的疾病。mctd临床和血清学异质性与其他ctds所见相平行。国内学者认为：把临床上具有sle、ssc、pm/dm等重叠病症，无肾损害，血清学检查有高滴度斑点型ana及高滴度抗u1rnp抗体的患者，且又不能诊断为某一明确的结缔组织病（ctds）患者，归属于mctd，即把mctd从那些尚未
14、分化为典型的、表现得十分混杂的ctds中区分出来，有着一定的临床意义。对这些患者以小量激素治疗，或可改变疾病的转归，从而获得良好的预后。 mctd可能在某一时期以sle样病症为主要表现，在另一时期又以ssc或pm/dm或ra样病症为主要表现，或最终转为某一特定的ctd。因此，本病需与sle、ssc、pm/dm、ra和原发性枯燥综合征相鉴别（见表1）。 有些患者可出现以下临床表现中的一项或几项：如雷诺现象、多关节炎、肌痛/肌炎、皮疹、贫血、肺间质疾病，浆膜炎及血管炎。但这些病症对各个明确的ctds又无诊断上的特异性，另外ana或rf阳性也可在多种疾病中出现。临床上将这类不符合某一明确的弥漫性ct
15、ds诊断标准的疾患称为未分化结缔组织病（uctd）。uctd与mctd概念不同，mctd为一独立存在的弥漫性结缔组织病，而uctd目前尚无统一的诊断标准。当患者具有高滴度抗u1rnp但目前并不满足mctd或其他疾病的诊断标准时，有人认为可初步称之为uctd，并应随诊下去。从长期随访结果看，诊为uctd的患者确有一局部在随诊中进展成为某一种弥漫性ctds，如大多数有高滴度抗u1rnp抗体的uctd患者2年内转变为mctd，低滴度抗u1rnp的uctd患者常开展为其他ctds，另外局部患者“长期保持一种未分化状态（uctd）。也许随着我们对疾病认识的不断深入，以及免疫学研究的深入对这些“长期未分化状态的uctd患者能提出明确的诊断。因此，uctd应保存用来描述那些临床状态：患者有某种ctds的表现，但又符合某种特定的弥漫性结缔组织病（包括mctd在内）的诊断。治疗方案与原那么治疗本病以sle、pm/dm、ra和ssc的治疗原那么为根底。 1.雷诺现象。首先注意保暖，防止手指外伤，防止使用振动性工具工作和戒烟等。应用抗血小板聚集药物如阿司匹林，予扩血