1、主要内容 1.前言 2.2010年版中国药典收载药用辅料的过程 3.中国药典中的药用辅料解析 4.展望 一.前言 药用辅料也称为赋形剂，诚如药物离不开剂型，制剂同样离不开辅料。目前，药物制剂正向以“定时、定量、定位”为目标的给药系统发展，新型给药系统的产生、发展、成熟无不与新型辅料的出现有关。我国药用辅料现状 1、生产企业五花八门：自律不足;2、品种少（巧妇难为无米之炊！）、质量状况不乐观：不足以防止伪劣辅料（各种中药注射剂事件、齐二药事件、肝素事件、三聚氰胺事件等）：3、无官方版使用指南，使用混乱、随意:尤其以注射剂、眼用制剂、其它粘膜制剂中使用的增溶剂、防腐剂等问题突出：4、新辅料研发和质
2、量不高；注册成功率不高！一我国药用辅料标准状况 据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约543种，但具有药用质量标准的占少数，尤其在药典中收载较少，表1为我国药用辅料的质量标准统计情况。表1我国药用辅料的质量标准统计情况 标准 品种数 占总数的比例 药典标准（2010年版）132 24.31%部颁标准 33 6.1%地方标准 31 5.7%USP和EP标准 27 5.0%国标、化工和企业标准 341 62.8%总计 543 发达国家药用辅料状况 1、生产企业正规，有行业协会协调：IPEC GMP，企业自律 2、品种多、标准高：数千种，药用和食品级，FDA分级 3、新辅料成为推动药品水平的发动机
3、：多功能辅料（如预混辅料），以口崩片为例 4、辅料的质量标准不断升级：FRCs 口崩片：我国制剂之痛！1、发达国家：认为ODT是革命性新制剂；鼓励开发；技术从冻干、模印，到压制；有专门预混辅料（可压、速崩、味好等）2、我国：2002-2007：成为低水平研发重灾区（微晶纤维素加高效崩解剂）；目前已有20多个品种批准，但无法生产（易碎、患者需要学会使用、味苦、沙粒感）；中国药典2010年版不收载（倒退VS进步）3、辅料是根源！一FRCs的演变 历史 2005年前后，欧洲药典率先收载：IPEC反对 2007年FDA和USP支持：IPEC变成支持 2009年：USP有指南 FRCs内涵 类似于药物的
4、有效性 无法提高化学测定区分 标准中要求与用途对应（供注射用）聚山梨酯80的现状 合成：先酯后醚VS先醚后酯；油酸的纯度；乙氧基化技术 质量控制：颜色、脂肪酸组成等；无菌和热原 使用现状：注射剂使用多，FDA等认可（IIG有规范）过敏性：众矢之的，中药注射剂再评价的关键（不好替换）解决方法：从生产入手VS提纯。国际上药用辅料的管理 防止EMA，确保供应链的安全：加强各国协调，防止跨国伪劣辅料的流入；加强药用辅料生产的自律（IPEC呼吁会员实行GMP）；加强销售的管理（COA、GDP）；加强用户审计。新辅料、注射用辅料实行注册管理已有辅料DMF管理 质量标准加强安全性和功能性指标的设置 关注DE
5、G：二甘醇（DEG）引发的药物（食物）事件 国家 年 事件 美国 1937 磺胺酏剂-107人死亡 南非 1969 用DEG调配镇静药-7人死亡 意大利 1985 用DEG调配从澳大利亚的酒-死亡数不详 印度 1986 用DEG色兑药用甘油-14人死亡 尼日利亚 1990 扑热息病糖浆含DEG-40至200人死亡 孟加拉国 1990-2 扑热息痛糖浆含DEG-339人死亡 海地 1995-6 镇咳药含DEG-85人死亡 中国 2005 齐二药事件-7人死亡 巴拿马 2006 镇咳药和抗过敏糖浆含-46至365人死亡 美国 2006-7 牙膏含DEG-未报道死亡 巴拿马 2007 牙膏含DEG-
6、未报道死亡 尼日利亚 2008-9 牙科药中的丙二醇受DEG污染-84人死亡 儿童用制剂辅料的安全性应引起关注 为提高顺应性，儿童用药需更多辅料：矫味剂、口感改善（爽滑）、口崩片（针对吞咽困难）、体积应小、剂量应易于调整、防腐剂的问题 儿童用辅料常见问题 丙二醇、甘油造假 乙醇使用：6岁以下儿童0.5%；6-12岁5%；大于12岁儿童10%花生油毒性：过敏，谨慎使用 糖精：禁用（后味不佳、过敏、肝肾毒性等）阿斯巴甜：慎用，可导致苯丙酮酸尿症、过敏 山梨醇：可致腹泻 乳糖：乳糖分解酶缺乏的患儿禁用 色素滥用：合成色素很多有毒，慎选 防腐剂超量 中国药典2010年版有关药用辅料的修、增订目标、原则
7、 目标：附录中增加药用辅料章节（以指导药用辅料的生产、应用、管理），正文增加药用辅料的收载（收载常用辅料）品种收载原则：国内有生产的药用注册批文，有使用：国内有生产、应用，无注册批文，有国家标准、化工标准、食品标准，外药典收载：外药典收载，国内应用前景大的新辅料；等 附录“药用辅料”的增订过程 开始以通则为目标 讨论全建议先要求低一些 形成通用章节 药用辅料增修订：团队的成功 辅料、制剂专家合作 药检所全力支持 三、中国药典中药用辅料的解析 1、增加了附录通用信息 2、正文：正本清源、检查项目更合理、关注有关物质 3、尚有发展空间 中国药典附录药用辅料解析：辅料定义 药用辅料系指生产药品和调配
8、处方对使用的赋形剂和附加剂：是除活性成分以外，在安全性方面进行了合理的评估、并且包含在药物制剂中的物质，药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能、是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。中国药典附录药用辅料解析：辅料定义 药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质，药用辅料除了赋形、充妆载体、提高稳定性外、还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能、是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。药有辅料在药品管理法中的定义：除了主要药物活性成分以外一切物料的总称
9、、是药物制剂的重要组成成分。作为：有意加入提高药品的安全性、有效性、稳定性、依从性为目的的。药用辅料的作用 作为必须的赋形剂 例如片剂的粘合剂，乳剂的乳化剂，混悬剂的助悬剂，脂质体的磷脂，气雾剂的抛射剂等等，在药物制剂中是必需的，其在制剂中存大是不可或缺的。作为附加剂或填充剂 原则上不改变药物剂型的性能，可以选择的余地较大，但要充分考虑填充剂对药物的影响，例如，乳糖是一个常用的填充剂，在片剂(特别可溶片中应用广泛，但糖类特别是乳糖，甘露醇可以和伯氨药物发生Millard反应，导致药物降解，变色），可以采用其他填充剂如甘露醇、微晶纤维素等替代；另外，着色剂作为旨在改善患者的顺应性的物质，在很多剂
10、型中有广泛应用，同样一种颜色，可以采用天然色素合成色素等，就根据用途选择色素。例1：-包衣的选择和材料的应用 可以是必须的、也可以是为提高依从性的 药物制剂包衣：糖衣、薄膜衣（有机溶剂和水分散）、压制包衣 薄膜包衣 科学：安全、有效、功能强大。可用于片剂、胶囊、颗粒、微粉等。功能：隔离、定位释药 包衣材料：聚合物(如隔离衣HPMC：丙烯酸树脂可以用于胃溶、肠溶：缓释包衣可以选择乙基纤维素、醋酸纤维素等等）溶剂（水、有机溶剂）、增塑剂（如DEP、三醋酯等）、致孔剂、遮光剂（二氧化钛）、着色剂（如氧化铁色素和铝色素）等 薄膜衣应注意的问题 1、有机溶剂：如使用，必须检查残留。生产应注意防火、防爆和
11、劳动保护。2、聚合物和增塑剂：应注意有毒相关物质，如聚合物单体、以PEG为增塑剂时注意残留DEG等 3、老化：研究不同的增塑条件下老化的条件 药用辅料对药物有效性、安全性的影响 药用辅料可以影响药物的药效，例如，采用水溶性药用辅料聚乙二醇6000与灰黄霉素制备的固体分散体可以显著提高灰黄霉素的生物利用度和提高疗效。同样，药用辅料还可以改变药物的安全性，例如紫杉醇是一种重要的抗癌药、其注射剂含增溶剂聚氧乙烯蓖麻油，该表面活性剂可以通过增溶提高紫杉醇的溶解度，但也极大增加了药品的过敏性，因此，药用辅料的选择应充分考虑药品的安全性和有效性。例2以环氧乙烷为起始原料的药用辅料 1、包括多种溶剂(如乙二
12、醇、甘油、PEG）、表面活性剂（如吐温、司盘系列）2、使用范围广、用量大 3、应关注EMA，DEG残留等 关注点：1、未收录供注射用标准：2、对安全性要求更高：环氧乙烷、二氧六环等 3、存在改进：游离脂肪酸、脂肪酸组成 4、注射用：增加细菌内毒素和无菌 药用辅料对药物稳定性的影响 一般来说药物经包合，由于隔离了水分、氧气、光线，其稳定性可以得到提高。但是有时也可以降低药物的稳定性，例如固体制剂中药用辅料对稳药物稳定性产生影响的机制主要有以下几种（1）起表面催化作用；（2）改变了液层中的PH；（3）直接与药物产生相互作用 处方中的基质及赋形剂对处方的稳定性也将产生影响，例如硬脂酸镁是一种常用的润
13、滑剂，与阿司匹林共存时可加速阿司匹林的水解，其原因有两个：硬脂酸镁能与阿司匹林形成相应的乙酰水杨酸镁，溶解度增加:硬脂酸镁具弱碱性而有催化作用。有研究表明阿司匹林单独的水解机制异于阿司匹林和硬脂酸镁一起的水解。所以选用阿司匹林片的润滑剂时，就考虑到主药的稳定性，故而选用滑石粉或硬脂酸。因此，药用辅料的选择应考虑对药物的稳定性的影响。QbD：从辅料到处方设计 质量源于设计是国际的共识 可以使用软件：Design Expert,JMP 设计是序贯的：因素筛选试验、效应面设计、优化技术 高危制剂中药用辅料的关注点 1、人体直接暴露：如注射、粘膜给药（如眼用、鼻用等）2、过敏性：油酸、某些表面活性剂、
14、溶剂 3、溶血性（静脉注射）：某些表面活性剂、溶剂 4、刺激性：对粘膜、血管、肌肉、皮下。有些无法恢复。例如某些防府剂 5、敏感物质应查找是否适和，如果加入应定量检查：FDA IIG、日本药用添加剂事伯。药用辅料的安全性问题 药用辅料在生产、贮存和应用中应符合下列规定：生产药品所用的药用辅料必须符合药用要求：注射剂用药用辅料应符合注射用质量要求。食品添加剂作为药用辅料的接受问题 由于大量食品规格的辅料可以用于制药工业，如何设定指标以决定是否接受 经过正规审批的食品添加剂：由于FDA对食品添加剂均要进行化学、安全性、环境评价，故批准的食品添加剂可以作为药用辅料使用。但药厂应提供相应的使用依据。GRAS食品物质：1958年前已经作为食品添加剂的：经过FDA的GRAS审平的食品添加剂。常见药用辅料的有关物质 辅料 残留物 聚维酮、聚山梨酯 过氧化物、环氧乙烷、二恶烷 脂肪酸及其盐、油脂 抗氧剂 乳糖 醛类、杂糖 苯乙醇 苯甲醛 聚乙二醇 醛、过氧化物、有机酸 微晶纤维素 木质素、半纤维素、水 淀粉 甲醛 滑石粉 重金属